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衰老是生命的自然進程，而阿爾茨海默�。ˋD）作為與衰老緊密相關的神經(jīng)退行性疾病，其發(fā)病率隨老齡化進程而急劇攀升，AD不僅侵蝕患者記憶與認知，更給家庭和社會帶來沉重負擔，已成為亟待攻克的公共衛(wèi)生難題。

本篇將分享首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院檢驗科王培昌教授團隊近年來關于阿爾茨海默病及衰老相關機制的研究。

AD是一種慢性、進展性的神經(jīng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為記憶、語言和思維能力下降，是癡呆癥最常見原因。AD的典型病理特征包括β-淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊的形成和神經(jīng)纖維纏結，同時伴有慢性神經(jīng)炎癥反應。Aβ斑塊是由淀粉樣前體蛋白（APP）的淀粉樣途徑和非淀粉樣途徑之間的失衡引起。β-位點淀粉樣前體蛋白裂解酶1（BACE1）是Aβ斑塊產(chǎn)生過程的限速酶，其表達水平、活性與Aβ的產(chǎn)生和斑塊形成密切相關。

日前，首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院檢驗科王培昌教授、王亞琦副研究員團隊發(fā)現(xiàn)髓系異位病毒整合位點2（MEIS2）可通過調(diào)節(jié)BACE1的表達，加速AD進程，該位點有望成為AD 早期干預的新靶點。該研究發(fā)表在Aging Cell（IF：9.7）。

MEIS2基因可以編碼一種轉錄因子，該轉錄因子屬于三氨基酸環(huán)延伸（TALE）蛋白超家族。研究人員發(fā)現(xiàn)MEIS2是BACE1新型轉錄因子，其在APP/PS1小鼠的海馬體表達水平顯著升高，體外研究發(fā)現(xiàn)，MEIS2可通過調(diào)控BACE1表達而加速APP淀粉樣降解。

隨后，研究人員在AD小鼠模型中將MEIS2敲低，發(fā)現(xiàn)小鼠的學習和記憶能力顯著改善，表明MEIS2的敲低能夠有效減輕認知障礙。同時，通過免疫熒光染色等技術檢測到小鼠大腦中Aβ斑塊的數(shù)量明顯減少，這也進一步證實了MEIS2在AD病理過程中的重要作用。

總之，這項研究首次揭示了MEIS2在AD中的關鍵作用機制，為AD的病理機制提供了新的見解，并為開發(fā)針對AD的早期干預策略提供了新方向。

早期干預被認為是延緩AD進展的最佳策略，而這一策略的有效實施在很大程度上依賴于AD早期診斷生物標志物的發(fā)現(xiàn)與應用。

日前，首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院檢驗科王培昌教授、神經(jīng)內(nèi)科賈建平教授團隊發(fā)現(xiàn)血清突觸囊泡糖蛋白2A（SV2A）是AD早期診斷的理想生物標志物，且可有效識別AD 高危人群。該研究發(fā)表在Alzheimer's Research & Therapy （IF：9.0），并被相關機構評為2024年度國際AD研究領域十大進展之一。

該研究發(fā)現(xiàn)，SV2A是AD早期診斷中一種極具潛力的生物標志物。研究人員通過單分子陣列（Simoa）技術檢測血清和腦脊液中的SV2A水平，發(fā)現(xiàn)SV2A水平與認知功能呈正相關，且在AD早期顯著下降。

在對比不同生物標志物的診斷效能時，研究人員發(fā)現(xiàn)血清SV2A在診斷輕度認知障礙（aMCI）方面表現(xiàn)出色，其靈敏度高達97.8%，顯著高于神經(jīng)絲輕鏈（NfL）、膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）和磷酸化tau蛋白（p-tau217）等生物標志物，此外，通過分析載脂蛋白E（APOE）ε4等位基因攜帶者的SV2A水平，研究人員發(fā)現(xiàn)SV2A在識別高風險AD個體方面也表現(xiàn)出色，其識別AD風險人群的敏感度為81.3%。

其次，SV2A還可能在AD的病理機制中發(fā)揮關鍵作用。研究人員通過構建APP/PS1小鼠模型并檢測Aβ病理學指標，發(fā)現(xiàn)SV2A與Aβ病理學之間存在負相關關系。具體而言，SV2A可能影響APP的代謝和胞內(nèi)轉運過程，減少Aβ40和Aβ42的生成，從而減輕Aβ斑塊的形成。這一發(fā)現(xiàn)或為AD的治療提供了新靶點，即通過調(diào)節(jié)SV2A的水平或功能，有助于減緩或阻止AD的進展。

總之， AD早篩生物標志物SV2A的發(fā)現(xiàn)，為開發(fā)新的診斷工具和治療方法提供了科學依據(jù)，有望改善AD患者的預后和生活質(zhì)量。

白細胞介素-17A（IL-17A）是一種促炎細胞因子，由Th17細胞、巨噬細胞、γδT細胞等產(chǎn)生，與多種炎癥性疾病有關。

日前，首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院檢驗科王培昌教授團隊發(fā)現(xiàn)IL-17A 可通過激活小膠質(zhì)細胞和調(diào)節(jié)相關信號通路促進AD進展，抑制IL-17A 可改善AD 癥狀。該研究發(fā)表在Immunity & Ageing（IF：7.9）。

研究指出，IL-17A可以影響AD病程進展。研究人員發(fā)現(xiàn)IL-17A水平與APP/PS1轉基因小鼠的認知功能障礙密切相關。小鼠皮層和海馬組織IL-17A水平隨齡顯著上升，且與認知功能的下降呈負相關。在對比不同處理組小鼠的實驗中，研究人員發(fā)現(xiàn)腹腔注射重組IL-17A顯著加劇了APP/PS1小鼠的認知障礙，其在Morris水迷宮測試中的逃避潛伏期顯著延長，而注射IL-17A抗體則顯著改善了認知功能，縮短了逃避潛伏期。此外，通過檢測腦組織中的Aβ沉積，研究人員發(fā)現(xiàn)IL-17A可促進Aβ斑塊的形成，而IL-17A抗體則可減少Aβ斑塊的沉積。

另外，IL-17A在神經(jīng)炎癥的發(fā)生和發(fā)展中也發(fā)揮著關鍵作用。研究人員通過檢測腦組織和細胞培養(yǎng)基中的炎癥因子水平，發(fā)現(xiàn)IL-17A能夠通過激活Toll樣受體4（TLR4）/核因子κB（NF-κB）信號通路顯著增加腫瘤壞死因子（TNF-α）的表達。在BV2微膠質(zhì)細胞系中，IL-17A進一步促進TNF-α的分泌，加劇神經(jīng)炎癥反應。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)IL-17A能夠降低微膠質(zhì)細胞的活性和吞噬能力，降低微膠質(zhì)細胞對Aβ的清除效率，從而加劇Aβ的沉積。

這一發(fā)現(xiàn)揭示了IL-17A在AD病理機制中的雙重作用，通過影響TNF-α和微膠質(zhì)細胞的激活來加劇神經(jīng)炎癥和Aβ病理沉積，為AD的治療提供了新的靶點，通過抑制IL-17A的活性或阻斷其信號通路，可有助于減輕神經(jīng)炎癥和減緩AD的進展。

衰老是多種疾病的重要風險因素。DNA聚合酶δ在DNA合成和修復過程中起重要作用，其催化亞單位POLD1的功能缺陷可誘導細胞衰老和衰老相關病理變化。Krüppel樣因子14（KLF14）作為轉錄因子，參與多種細胞功能調(diào)節(jié)，且與衰老相關疾病存在關聯(lián)，但與POLD1 在衰老過程中的關系尚不明確。

日前，首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院檢驗科王培昌教授團隊發(fā)現(xiàn)KLF14通過正向調(diào)控POLD1的表達抑制細胞衰老和機體衰老，激活KLF14有望成為延緩衰老的新策略。該研究發(fā)表在Aging Cell（IF：11.06）。

POLD1作為DNA聚合酶δ的催化亞單位，在細胞衰老中扮演著重要角色。研究人員發(fā)現(xiàn)，KLF14的表達水平與細胞衰老密切相關，其表達量隨著年齡增長和細胞衰老而降低。此外，KLF14能夠結合到POLD1啟動子區(qū)域，激活POLD1基因的轉錄。POLD1表達水平也隨衰老下降，且與KLF14表達呈正相關。

研究人員指出，POLD1是KLF14在細胞衰老中作用的主要介導因子。實驗顯示，敲低POLD1可逆轉KLF14過表達帶來的細胞年輕化效果，包括降低SA-β-Gal染色陽性率、抑制細胞增殖和DNA修復能力等。同時，研究人員觀察到KLF14基因敲除（KLF14−/−）小鼠出現(xiàn)認知功能障礙、組織纖維化和炎癥浸潤等衰老相關病理變化，表明KLF14的缺失會加速小鼠衰老。研究人員還發(fā)現(xiàn)，KLF14激動劑哌克昔林（perhexiline）可以通過激活KLF14，上調(diào)POLD1表達，抑制細胞衰老，并改善SAMP8小鼠的認知功能和組織病理變化，顯示出抗衰老潛力。

總之，這研究揭示了KLF14在細胞衰老和衰老相關疾病中的重要作用，并提出通過激活KLF14來延緩衰老和預防衰老相關疾病的可能性，為開發(fā)新的抗衰老治療策略提供理論新依據(jù)。

細胞衰老在衰老及相關疾病中起重要作用，其過程涉及基因表達改變和染色質(zhì)結構重塑。以往的表觀基因組學研究主要集中在識別、表征和消除衰老細胞的新方法上，但對于表觀遺傳學如何具體調(diào)控轉錄變化和基因表達的信息仍然有限。

日前，首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院檢驗科王培昌教授團隊通過整合多種組學技術，揭示細胞衰老的分子特征，為理解衰老機制和相關疾病提供了新視角。該研究發(fā)表在Nucleic Acids Research（IF：19.12），并入選了2022年度國際熱點研究和前1%研究。

利用ATAC-seq技術，研究人員發(fā)現(xiàn)衰老細胞與生長細胞的染色質(zhì)可及性存在顯著差異，復制性衰老（RS）細胞染色質(zhì)可及性相對降低，癌基因誘導衰老（OIS）細胞則升高。同時，通過RNA-seq技術，研究人員發(fā)現(xiàn)RS和OIS細胞中均有大量差異表達基因，富集在細胞周期、DNA復制和DNA修復等生物學過程。此外，通過整合ATAC-seq和RNA-seq數(shù)據(jù)，研究人員發(fā)現(xiàn)染色質(zhì)可及性與基因表達之間存在密切關聯(lián)。

利用ChIP-seq技術，研究發(fā)現(xiàn)組蛋白修飾在RS和OIS細胞中的富集情況不同，且與基因表達和染色質(zhì)可及性相關。通過整合多組學數(shù)據(jù)，研究人員識別出NAT1、PBX1和RRM2等關鍵基因，這些基因在衰老和衰老相關疾病中表現(xiàn)出顯著變化，并且可以相互作用。這表明表觀遺傳修飾在細胞衰老調(diào)控中發(fā)揮了重要作用，而這些關鍵基因可能通過協(xié)同作用參與細胞衰老的調(diào)控，為衰老相關疾病的診斷和治療提供了潛在的靶點。

總之，該文章從表觀遺傳學和基因表達調(diào)控的角度，全面展示了細胞衰老的分子特征和調(diào)控機制，為研究衰老過程中的染色質(zhì)動態(tài)變化和轉錄調(diào)控提供了依據(jù)，有助于深入理解衰老的分子機制，為衰老相關疾病的治療提供潛在靶點。

BACE1是APP淀粉樣降解過程中的首個切割酶，揭示BACE1在AD進程中的關鍵調(diào)節(jié)機制，對于理解AD的發(fā)病原理和探索AD的關鍵治療靶點至關重要。

日前，首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院檢驗科王培昌教授團隊的一項研究發(fā)現(xiàn)Krüppel 樣因子5（KLF5）通過調(diào)節(jié)BACE1加速AD進程，抑制KLF5 可能是治療AD的潛在策略。該研究發(fā)表在Alzheimer's Research & Therapy（IF：9.0）。

研究人員發(fā)現(xiàn)KLF5在AD患者和APP/PS1小鼠模型的CSF和血清中的水平顯著增加，并且與認知功能評分呈負相關，表明KLF5水平的升高與AD的進展密切相關。隨后，利用細胞實驗和動物模型實驗，發(fā)現(xiàn)KLF5是BACE1新型轉錄因子，其能夠正向調(diào)控BACE1的表達，并通過促進BACE1介導的APP淀粉樣代謝加速Aβ合成。

在細胞實驗中，KLF5過表達顯著增加了BACE1的蛋白和mRNA水平，并且促進了Aβ40和Aβ42的生成；而在AD小鼠模型中，KLF5抑制劑ML264能夠降低BACE1的表達并減少Aβ沉積，同時改善小鼠的認知功能。這表明KLF5通過調(diào)控BACE1在AD的病理過程中發(fā)揮了重要作用，抑制KLF5可能是治療AD的潛在策略。

總之，這項研究為開發(fā)針對KLF5治療AD的策略提供了理論基礎，也為預防和治療AD提供了新方向。

王培昌 教授

理學博士，臨床醫(yī)學博士后，主任技師，二級教授，博士研究生/博士后導師，現(xiàn)任首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院檢驗科主任、首都醫(yī)科大學臨床檢驗診斷學系主任、北京市腦重大疾病研究院檢驗醫(yī)學研究所所長，兼任北京醫(yī)學會檢驗醫(yī)學分會主任委員、中國卒中學會檢驗醫(yī)學分會主任委員、中華醫(yī)學會檢驗醫(yī)學分會常委、中國醫(yī)師協(xié)會檢驗醫(yī)師分會常委、中國研究型醫(yī)院協(xié)會檢驗專業(yè)委員會副主任委員等；擔任《中華檢驗醫(yī)學雜志》副總編、《檢驗醫(yī)學》副主編，《Biomed Enviro Sci》、《J Alzheimer Dis》、《中華醫(yī)學雜志》等中英文期刊編委。先后入選北京市醫(yī)管中心“登峰”人才培養(yǎng)計劃、“揚帆”人才培養(yǎng)計劃及北京市優(yōu)秀人才培養(yǎng)計劃等。

王培昌教授主要研究方向是復制性衰老、阿爾茨海默病分子機制及生物標志物，近年來共主持國家自然科學基金重點項目和面上項目、首都特色重點項目、北京市自然科學基金重點研究專項等15項基金資助課題，發(fā)表研究論文280余篇，主編、主譯著作13部，專利授權和轉化多項，獲北京市科學技術進步獎一等獎1次。