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加州大學(xué)圣地亞哥分校、斯坦福大學(xué)、哈佛醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的研究人員繪制了一張人骨肉瘤細(xì)胞U2OS的綜合交互圖譜。他們結(jié)合了高分辨率顯微鏡成像和蛋白質(zhì)的生物物理相互作用來繪制細(xì)胞中的亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)和蛋白質(zhì)組裝體。

人體細(xì)胞是由不同空間層次的組分組成的，從納米級(jí)的蛋白質(zhì)復(fù)合體到微米級(jí)的凝聚體、區(qū)室和細(xì)胞器。生物學(xué)的終極目標(biāo)之一是了解這種多尺度的亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)及其與生物功能和人類疾病的關(guān)系。然而，目前的了解還不多。

加州大學(xué)圣地亞哥分校的Leah Schaffer博士表示：“我們知道細(xì)胞中存在的每一種蛋白質(zhì)，但它們?nèi)绾谓M合在一起，然后在細(xì)胞中發(fā)揮功能，在很大程度上仍然是未知的�！� 

如今，加州大學(xué)圣地亞哥分校、斯坦福大學(xué)、哈佛醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的研究人員繪制了一張人骨肉瘤細(xì)胞U2OS的綜合交互圖譜。他們結(jié)合了高分辨率顯微鏡成像和蛋白質(zhì)的生物物理相互作用來繪制細(xì)胞中的亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)和蛋白質(zhì)組裝體。

這張圖譜揭示了以前未知的蛋白質(zhì)功能，將有助于研究人員了解突變蛋白質(zhì)如何導(dǎo)致兒童癌癥等疾病。它也將為開發(fā)其他細(xì)胞類型的圖譜提供參考。

這項(xiàng)研究成果于2025年4月9日發(fā)表在《Nature》雜志上。

共同通訊作者、加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)教授Trey Ideker稱：“根據(jù)細(xì)胞生物學(xué)課本上的細(xì)胞圖片，你可能認(rèn)為我們已經(jīng)了解細(xì)胞的一切。但值得注意的是，對(duì)于任何一種人體細(xì)胞類型，我們都沒有真正合適的零件目錄和組裝手冊(cè)。”

研究人員采用親和純化技術(shù)來分離單個(gè)蛋白質(zhì)，并記錄它們與其他蛋白質(zhì)的相互作用。此外，他們還分析了2萬多張用熒光染料標(biāo)記的細(xì)胞內(nèi)部圖像，以找出感興趣的蛋白質(zhì)的位置。綜合5,100多種蛋白質(zhì)的數(shù)據(jù)后，他們發(fā)現(xiàn)U2OS細(xì)胞內(nèi)有275種不同的蛋白質(zhì)組裝體。

他們?cè)趫D譜中發(fā)現(xiàn)了975種以前未知的蛋白質(zhì)功能。例如，C18orf21是一種最近發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)，其功能并不為人所知，但這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)它似乎參與了RNA加工，而DPP9蛋白與干擾素信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)，這對(duì)于抵抗感染很重要。

據(jù)加州大學(xué)圣地亞哥分校的博士生Mengzhou Hu介紹，這個(gè)模型從蛋白質(zhì)文獻(xiàn)中吸收了大量知識(shí)。研究人員向GPT-4詢問單個(gè)蛋白質(zhì)的功能以及它們?nèi)绾卧诘鞍踪|(zhì)組裝體中協(xié)同工作。

她表示，這種方式能讓研究人員節(jié)省很多時(shí)間。這個(gè)基于GPT-4的分析工具于去年底發(fā)表在《Nature Methods》雜志上。

“我們能夠以一種無偏好的方式，研究這些部分是如何組合在一起的，以及如何在疾病的背景下研究它們，”Schaffer談道。

事實(shí)上，通過在細(xì)胞圖譜上定位突變蛋白，研究人員能夠鑒定出21個(gè)在兒童癌癥中經(jīng)常發(fā)生突變的組裝體。在這些組裝體中，他們發(fā)現(xiàn)102種突變蛋白與癌癥發(fā)展密切相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)對(duì)如何在分子和細(xì)胞水平上開展癌癥研究具有重要意義。

Schaffer認(rèn)為，瀏覽U2OS細(xì)胞圖譜類似于瀏覽在線地圖。

“你能夠真正地探索，不斷放大，看看這些不同群落中有哪些蛋白質(zhì)，然后查看這些群落的具體位置，”她說。

“隨著分辨率的提高，你可以看到更詳細(xì)的信息，”Hu談道。研究團(tuán)隊(duì)目前正在努力提高圖譜的分辨率，以便用戶可以在高分辨率下隨意放大。

研究人員認(rèn)為，U2OS細(xì)胞圖譜不僅有助于更好地了解兒童癌癥，還將為那些準(zhǔn)備繪制其他細(xì)胞類型的科學(xué)家提供藍(lán)圖。人工智能工具有助于揭示人們了解不多的蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)復(fù)合體的功能，并破譯各種疾病過程背后的機(jī)制。

參考文獻(xiàn)

Multimodal cell maps as a foundation for structural and functional genomics