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科研動態(tài)：

2025年4月Mark Brönstrup團隊在Cell Host & Microbe雜志發(fā)表了題為“Highly potent quinoxalinediones inhibit α-hemolysin and ameliorate lung infections by Staphylococcus aureus”的研究成果，該團隊發(fā)現(xiàn)喹喔啉二酮類（Quinoxalinediones, QDS）小分子化合物可通過靶向α-溶血素，顯著減輕金黃色葡萄球菌感染導致的肺部損傷并提高實驗動物生存率，為應對耐藥菌感染提供了全新的治療策略。

同期，Cell Host & Microbe雜志特邀上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院檢驗科李敏教授撰寫Preview，系統(tǒng)總結了相關領域的研究前沿，并對該成果進行深入評述，為臨床金黃色葡萄球菌的抗毒力治療策略進行了提綱挈領的總結。

金黃色葡萄球菌是臨床重要病原菌，可導致肺炎、血流感染等嚴重疾病，其中耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）已成為全球院內感染和社區(qū)感染的主要耐藥病原菌。目前，萬古霉素仍是MRSA重癥感染的核心治療藥物，但中介耐藥和異質性耐藥菌株的檢出率逐年遞增，而利奈唑胺等替代藥物因腎毒性等副作用限制了其臨床應用。新型抗生素研發(fā)面臨嚴峻挑戰(zhàn)，與此同時，其他感染防治策略也遭遇瓶頸：疫苗研發(fā)面臨金黃色葡萄球菌抗原多樣性及免疫逃逸機制復雜等問題；噬菌體療法具有精準殺菌潛力，但也同樣存在殺菌譜過窄、標準化生產、宿主免疫清除等諸多難題。

針對金黃色葡萄球菌感染關鍵毒力因子的“抗毒力”治療策略將為臨床抗耐藥菌感染提供新思路。該研究團隊聚焦于金黃色葡萄球菌的關鍵毒力因子—— α-溶血素。α-溶血素通過加劇炎癥、破壞屏障完整性促進感染，是重要的治療靶點。既往研究表明，中和α-溶血素可顯著改善感染預后，但其直接抑制劑的開發(fā)長期面臨挑戰(zhàn)。該研究通過高通量篩選18.2萬種化合物，鎖定QDS為核心候選分子，并進一步優(yōu)化獲得先導化合物H831和H052，研究結果凸顯了QDS作為“毒力阻斷劑”的強大效能：

① 精準抑毒機制：QDS直接結合α-溶血素的W286位點，阻止毒素單體聚合成孔，從而抑制其細胞毒性； 

② 多效防護作用：在肺上皮細胞、血管內皮細胞及免疫細胞中，QDS均能阻斷α-溶血素引發(fā)的鈣離子內流、細胞溶解和屏障破壞；

③ 協(xié)同增效效應：在MRSA肺炎小鼠模型中，單用H052即可提高生存率，而聯(lián)合低劑量利奈唑胺后，生存率進一步提升至90%；若采用預防性給藥，生存率可達100%。

圖1 QDS通過抑制α-溶血素對抗金黃色葡萄球菌肺炎

尤為重要的是，QDS抑制細菌毒力因子而非直接殺菌，顯著降低了耐藥性風險，同時保護宿主菌群平衡，為重癥監(jiān)護患者及免疫低下人群提供了新型預防或治療策略。QDS不僅為應對耐藥菌感染提供了新型治療策略，更揭示了靶向毒力因子的廣闊前景。未來，此類‘以柔克剛’的療法或將成為抗生素的重要補充，為感染性疾病的治療指南帶來革新。該研究成果標志著抗毒力療法從理論探索邁向臨床應用的關鍵性突破，為全球應對耐藥菌威脅提供了重要的實踐支撐，具有深遠的科學意義和臨床價值。

（上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院副研究員王亞楠為本篇研究評述第一作者，李敏教授為通訊作者）