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在癌癥治療領(lǐng)域，化療藥物耐藥性問題一直是阻礙治療效果提升的關(guān)鍵瓶頸。癌細胞擁有多種復(fù)雜的機制，能夠巧妙地逃避化療藥物的 “攻擊”，其中，高活性的抗氧化系統(tǒng)可以有效減輕藥物誘導(dǎo)的活性氧（ROS）損傷，成為導(dǎo)致耐藥的關(guān)鍵因素之一，極大地限制了癌癥治療的效果。

關(guān)明主任（通訊作者）、鄧萱博士（第一作者）以及華山醫(yī)院普外科項建斌主任（共同通訊作者）帶領(lǐng)的研究團隊取得了重大成果。他們在《Cell Death & Disease》雜志（中科院一區(qū) TOP 期刊，影響因子為 8.1）上發(fā)表了一篇名為《Long noncoding RNA GDIL acts as a scaffold for CHAC1 and XRN2 to promote platinum resistance of colorectal cancer through inhibition of glutathione degradation》的研究論文，揭示了一種全新的鉑耐藥機制，為解決鉑耐藥難題提供了新的治療思路與策略。

研究背景：探尋鉑耐藥機制的迫切需求

谷胱甘肽（GSH）是細胞內(nèi)極為重要的抗氧化劑，在腫瘤細胞，特別是那些對治療具有抵抗性的腫瘤細胞中大量存在。以往的研究認為，抑制 GSH 的合成是一種具有潛力的癌癥治療手段。然而，GSH 消耗劑的作用缺乏選擇性，在作用于腫瘤細胞的同時，也可能對正常組織造成嚴(yán)重損害。而且，目前對于 GSH 降解在鉑耐藥過程中所起的具體作用機制尚不清楚。因此，如何精準(zhǔn)調(diào)控 GSH 代謝，找到癌癥特異性的新靶點，成為了攻克鉑耐藥難題的關(guān)鍵所在。

研究成果：揭開 GDIL 的神秘面紗

研究團隊針對鉑耐藥結(jié)直腸癌細胞展開了深入研究，發(fā)現(xiàn)長鏈非編碼 RNA GDIL 在鉑耐藥結(jié)直腸癌和卵巢癌細胞中呈現(xiàn)顯著上調(diào)的趨勢。研究表明，GDIL 能夠充當(dāng)支架蛋白，促進 CHAC1 和 XRN2 之間的相互作用，進而抑制 GSH 的降解，最終導(dǎo)致鉑耐藥性增強。

更為重要的是，研究發(fā)現(xiàn)抑制 GDIL 能夠有效恢復(fù)癌細胞對鉑類藥物的敏感性，這一發(fā)現(xiàn)為鉑耐藥臨床治療帶來了新的希望。通過 RNA 測序和代謝組學(xué)分析，研究人員證實，敲低 GDIL 會顯著降低細胞內(nèi) GSH 的水平，進而引發(fā) ROS 積累，從而抑制鉑類藥物的耐藥現(xiàn)象。

創(chuàng)新之處：開拓鉑耐藥研究新方向

這項研究的創(chuàng)新性主要體現(xiàn)在首次揭示了長鏈非編碼 RNA GDIL 在鉑耐藥癌癥中的關(guān)鍵作用。GDIL 通過與 XRN2 和 CHAC1 mRNA 結(jié)合，加速 CHAC1 mRNA 的降解，從而抑制 GSH 的降解，維持其高濃度，最終導(dǎo)致鉑耐藥。這一機制的發(fā)現(xiàn)，不僅為鉑耐藥癌癥的早期預(yù)警提供了新的生物標(biāo)志物，還為開發(fā)新的靶向治療策略提供了新的可能性。

此外，研究團隊還提出了一種聯(lián)合治療方案，通過靶向抑制 GDIL，可以顯著延緩鉑耐藥的發(fā)生，并提高鉑類藥物對結(jié)直腸癌和卵巢癌細胞的殺傷效果。這一發(fā)現(xiàn)為鉑耐藥癌癥的治療提供了切實可行的新策略，具有極高的臨床應(yīng)用價值，值得在后續(xù)的臨床試驗中進一步驗證。

未來展望：攻克鉑耐藥難題的新希望

隨著對 GDIL 機制研究的持續(xù)深入，未來有望開發(fā)出更為精準(zhǔn)有效的治療方法，徹底攻克鉑耐藥這一難題，顯著改善患者的治療預(yù)后。通訊作者關(guān)明教授表示，研究團隊將進一步探索 GDIL 在其他類型癌癥中的作用，并積極推動其在臨床上作為鉑耐藥標(biāo)志物和靶點的可行性驗證工作，為癌癥治療帶來更多突破。

文章鏈接：https://doi.org/10.1038/s41419-025-07374-w