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上海市臨床病理移植學(xué)組“談移樂道”一年中第四次年末學(xué)組會(huì)議于2024年12月26日在中山醫(yī)院輪值舉行，會(huì)議內(nèi)容涵蓋指南解讀，形態(tài)復(fù)習(xí)，病例分享，全體討論等環(huán)節(jié)。天津市第一中心醫(yī)院王政祿教授線上解讀“肝移植常見并發(fā)癥2024年病理診斷指南”，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院徐寧馨教授介紹“一例腎移植圍手術(shù)期急性AMR的診治及病理變化”，中山醫(yī)院王繼納教授帶來“非HLA抗體介導(dǎo)的移植腎超急性排斥反應(yīng)”，武漢華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院郭暉教授在線上分享了“移植腎血栓性微血管病”的講座。

郭暉教授在他演講的最后5分鐘向于會(huì)者臨時(shí)分享2例豬腎移植臨床試驗(yàn)病例，基因敲除的工程豬腎臟移植給兩位腦死亡的患者，移植的豬腎出現(xiàn)排異反應(yīng)，圖片顯示腎小球、腎小管、腎間質(zhì)的病理改變。

會(huì)議最后圍繞多位教授的專題講座展開熱烈的討論，而郭暉教授展示的豬腎移植臨床和病理形態(tài)學(xué)變化無疑成為這次會(huì)議最精彩的內(nèi)容，也把后續(xù)現(xiàn)場(chǎng)討論環(huán)節(jié)嘉賓的熱情推向了高潮。豬元素激發(fā)我浮想聯(lián)翩，我非常感慨地說出了這句話：豬的全身都是寶哇！張雷教授說，這是小學(xué)《自然》課本中的一篇文章�？刹皇锹铮�年紀(jì)最輕的蔣慧醫(yī)生也連連點(diǎn)頭，學(xué)過這篇課文。

豬肉可以做出一道又一道的美食，豬鬃可以制鞋刷，胰臟可以制肥皂，豬糞可以做肥料。東坡肘子、韶山紅燒肉、豬賺頭【安徽寧國(guó)的年味，用豬舌頭鹵制而成，因避免舌與舍同音，采用反義的名稱：賺】、豬香腸、豬肚、豬蹄子等美食名揚(yáng)海內(nèi)外。

印象中這篇課文中有一個(gè)插圖，戴著草帽的青年女性，一雙大辮子，面帶笑容，健康膚色，上身花布衣服，下身藍(lán)布褲子，腳上一雙青口布鞋，照看著一群茁壯生長(zhǎng)的小豬，永遠(yuǎn)刻畫在我的腦海里，那是勤勞、健康的烙印，一篇好的課文滋養(yǎng)了幾代人，一張好的插畫一輩子都留下美好的回憶。現(xiàn)在，一些兒童讀物中竟然能看到翻白眼珠，猥瑣面容的連環(huán)插畫，當(dāng)代的兒童在這樣的環(huán)境中，不知道對(duì)他們的心里建設(shè)留下什么樣的陰影！

小時(shí)候的農(nóng)村生活，我們很小就跟著做力所能及的農(nóng)活，比起砍柴，插秧，收稻等，打豬草可能算是比較輕松的家務(wù)活了，一手?jǐn)Q著竹編的菜藍(lán)子，一手持著小鏟子，在田間地頭，山坳塘旁，辨認(rèn)出豬耳朵菜、黃花菜、薺菜等野菜，最喜歡挖山芋，收獲大白菜的季節(jié)，山芋梗，白菜葉都可以收集起來，剁碎，煮熟，加上米糠，混合后喂豬。

學(xué)習(xí)了豬的全身都是寶這篇課文后，打豬草就更有動(dòng)力了。有一次上學(xué)時(shí)，發(fā)現(xiàn)鄰村油菜花開過后剛結(jié)籽的油菜田里有一層綠油油的薺菜，第二天上學(xué)時(shí)就悄悄帶上菜藍(lán)子，藏在山邊河旁的灌木叢中，放學(xué)后一頭扎進(jìn)油菜田里，手持小鏟刀一顆一顆地挑野菜，有時(shí)一鏟子可以挑好幾顆，切斷菜根的清脆聲，清理一下菜根上的泥土和老葉片，不一會(huì)兒就打滿一菜籃子。

回家后，趕緊到池塘清洗后，扔幾把薺菜至豬欄的豬槽中，阿哩哩，阿哩哩，躺著睡覺的豬聽到呼喚，四肢蹭地一下子站起來，豬鼻子拱豬草，蒙頭就吃起來了，可能非常好吃，邊吃還邊哼哼，幾口就吃完了，昂起頭哼唧哼唧還要吃的樣子，真可愛。

以前農(nóng)村每年到了交公糧、交公（不是公母的公，而是公糧的公）豬的時(shí)候，是村里一道靚麗的風(fēng)景線。把豬的前肢、后肢綁起來，用一根扁擔(dān)抬起來，放到磅秤上，超過135斤，村民就歡呼，夠秤了，夠秤了，這一家就完成了交公糧，交公豬的任務(wù)了。豬就拉走了。我很好奇地問這些豬拉到哪里去了？大人們回答，拉給國(guó)家了。心中充滿驕傲與自豪，我們打豬草也能為國(guó)家做貢獻(xiàn)，就覺得打豬草也是十分光榮的事情。

以前農(nóng)村喂豬的豬菜，現(xiàn)在有一部分竟然演變成餐桌上營(yíng)養(yǎng)豐富的家常菜了，山芋梗莖、萵苣菜葉，尤其是薺菜，用來包餃子，已經(jīng)是全國(guó)人民喜愛的一道美食。現(xiàn)在，到中山醫(yī)院楓林街邊的餃子店吃餃子時(shí)，我點(diǎn)的最多的就是薺菜餃子，每每美美品嘗時(shí)，那脆嫩清香的味道，就想到小時(shí)候用薺菜喂豬時(shí)的景象，怪不得“二師兄”吃的那么津津有味呢，吃完了還昂著頭，還要吃的神態(tài)，想起來就忍俊不禁。

西游記連環(huán)畫、西游記小說書、西游記電影和電視片，中國(guó)人幾乎無人不曉豬八戒的，天宮中的天蓬元帥被貶下凡來，成為唐僧的第二個(gè)徒弟，孫悟空稱他為二師兄，憨厚老實(shí)，忠誠(chéng)堅(jiān)韌，一路克服困難，團(tuán)結(jié)協(xié)作，最終取得真經(jīng)，這個(gè)形象深入人心，豬八戒逐漸演變?yōu)榫W(wǎng)絡(luò)語言“二師兄”，因此，豬不僅全身都是寶，二師兄也成為了樂于助人、團(tuán)結(jié)協(xié)作的象征，成為人民大眾的精神食糧。

幾年前，有機(jī)會(huì)評(píng)審到一個(gè)大大的重大項(xiàng)目，就是建立基因敲除豬的動(dòng)物模型，為將來的豬器官人類移植提供器官來源。經(jīng)過文獻(xiàn)學(xué)習(xí)、申請(qǐng)人答辯，評(píng)審專家一致同意了這個(gè)7000萬的重大項(xiàng)目。眾所周知，為了推進(jìn)遺傳學(xué)、病理學(xué)以及從基礎(chǔ)研究到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的發(fā)展，需要進(jìn)行各種各樣的實(shí)驗(yàn)研究，應(yīng)用最多的動(dòng)物是小鼠，小鼠的遺傳基因組以及組織解剖結(jié)構(gòu)其實(shí)和人類十分相似，而且在疾病表現(xiàn)形上和人類也有相似性；小鼠繁殖快，產(chǎn)仔多，不受季節(jié)影響，六周時(shí)間性成熟，孕期僅約20天，因此，“小白鼠”甚至已經(jīng)演變成了所有實(shí)驗(yàn)對(duì)象的代名詞，可以說小鼠是當(dāng)今世界上研究最詳細(xì)，用量最大，用途最廣品種與品系最多的一種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，有些基礎(chǔ)研究院就在醒目的位置樹立有小鼠紀(jì)念碑，用以紀(jì)念小鼠在研究中作出的貢獻(xiàn)。2024年4月24日，是第45個(gè)世界實(shí)驗(yàn)動(dòng)物日，讓人類不要忘記為人類的科學(xué)事業(yè)鞠躬盡瘁，死而后已的動(dòng)物們。國(guó)外的團(tuán)隊(duì)一直用小鼠行單基因病研究，如肺的囊性纖維化，但難以獲得成功，直到換用豬做相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)，則獲得了類似人囊性纖維化的動(dòng)物模型，為該病的診治提供了有效的動(dòng)物模型平臺(tái)。基于此，啟迪了研究者應(yīng)用基因編輯“二師兄”為人類移植提供器官來源的靈思妙想。國(guó)內(nèi)研究者緊跟時(shí)代步伐，積極申請(qǐng)和創(chuàng)建基因修飾豬的異種器官移植平臺(tái)，這樣的創(chuàng)新項(xiàng)目當(dāng)然要大力支持。

異種器官移植最早或可追溯到1682年。當(dāng)時(shí)，荷蘭外科醫(yī)生喬布·簡(jiǎn)斯祖·范·米克倫（Job Janszoon van Meekeren）修復(fù)一名士兵的頭骨時(shí)，用了一片狗骨頭碎片。教會(huì)聞?dòng)嵑笠�求其立刻取出，但發(fā)現(xiàn)傷口已經(jīng)愈合。這名士兵的后續(xù)情況暫未可知。全球醫(yī)學(xué)科學(xué)家對(duì)異種移植的探索，從未停止。20世紀(jì)至今，有不少相關(guān)的手術(shù)報(bào)告。1905年，法國(guó)完成世界首例兔腎薄片人體移植手術(shù)。受體是一名腎功能衰竭患兒。術(shù)后16天，患兒死于排異反應(yīng)引發(fā)的肺部感染。1906年，在法國(guó)，一只豬的腎臟和一只山羊的肝臟，被分別移植到兩名女性患者體內(nèi)。兩人在術(shù)后不久死亡，死因是服用免疫抑制藥物致嚴(yán)重感染。1984年、1992年，醫(yī)生們分別用狒狒的心臟、肝臟進(jìn)行人體移植。術(shù)后數(shù)周內(nèi)，病患死于排異反應(yīng)。2003年，異種移植進(jìn)入新階段。美國(guó)Revivicor公司創(chuàng)造性地在克隆豬身上，進(jìn)行基因修飾，培育出第一代“醫(yī)用豬”。美國(guó)《發(fā)現(xiàn)》雜志將其列為當(dāng)年百項(xiàng)重大科學(xué)發(fā)現(xiàn)之一。Revivicor公司的前身PPL Therapeutics生物技術(shù)公司聲名顯赫——該公司創(chuàng)造了全球第一只克隆羊“多莉”。

自從評(píng)審過這個(gè)項(xiàng)目之后，我經(jīng)常關(guān)注新聞，終于等來了豬器官移植人類的消息：2022年1月，美國(guó)馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院的醫(yī)師完成了世界首例人移植轉(zhuǎn)基因豬心臟的手術(shù)，一名57歲的馬里蘭州男子大衛(wèi)·貝內(nèi)特（David Bennett）接受了“基因編輯豬心臟移植手術(shù)”，供心是一頭1歲大、重240磅的“基因修飾”豬，研究人員使用分子生物學(xué)技術(shù)，去除動(dòng)物基因中易引起排異反應(yīng)的部分，使移植的動(dòng)物器官能與人體相容并長(zhǎng)期存活。這位患者臥床不起、靠機(jī)器維持生命，不適合接受人類心臟移植手術(shù)，這位患者嘗試接受全球首例經(jīng)基因改造的豬心臟移植手術(shù)，在獲得美國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)緊急授權(quán)以及患者知情同意后，馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心為為這位患者植入了豬心臟，移植后的最初幾周內(nèi)，男子沒有出現(xiàn)急性排異反應(yīng)的跡象。但在移植手術(shù)完成的2個(gè)月后，突然因心力衰竭離世。這顆轉(zhuǎn)基因豬心臟僅讓他的壽命延長(zhǎng)了 2 個(gè)月。盡管僅僅存活60天，這也是寫入醫(yī)學(xué)史的事件。2023 年 6 月 29 日，負(fù)責(zé)這項(xiàng)人體移植豬心臟手術(shù)的研究團(tuán)隊(duì)在國(guó)際頂尖醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》上發(fā)表了題為：Graft dysfunction in compassionate use of genetically engineered pig-to-human cardiac xenotransplantation: a case report 的研究論文。該研究報(bào)告了關(guān)于世界首例活人豬心臟異種移植的詳細(xì)分析，揭示了第一次成功將基因修飾的豬心臟移植到人類患者身上但最終導(dǎo)致該患者出現(xiàn)心力衰竭的具體原因。

2023年9月14日，馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行了第二例轉(zhuǎn)基因豬心臟移植手術(shù)。這是一位名叫Lawrence Faucette的58歲男性心力衰竭入院治療的患者，由于存在血管疾病和內(nèi)出血并發(fā)癥，無法接受捐贈(zèng)的人類心臟進(jìn)行移植，F(xiàn)DA基于“同情使用”計(jì)劃，批準(zhǔn)了這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)性豬心臟異種器官移植手術(shù)。該移植手術(shù)于 9 月 20 日完成，患者在移植豬心臟后，可以自主呼吸，且該心臟能夠在沒有任何輔助設(shè)備幫助的情況下發(fā)揮功能。術(shù)后1個(gè)月未發(fā)現(xiàn)排異反應(yīng)或感染跡象。但是6周后的10月30日，患者不幸去世，未超過首例豬心臟移植患者的存活時(shí)間。2025 年 1 月 8 日，研究團(tuán)隊(duì)在國(guó)際頂尖醫(yī)學(xué)期刊 Nature Medicine 上發(fā)表了題為：Transplantation of a genetically modified porcine heart into a live human 的研究論文。該研究報(bào)告了關(guān)于世界第二例活人豬心臟異種移植的詳細(xì)分析。該團(tuán)隊(duì)在之前將基因修飾的豬心臟移植到活人體內(nèi)的心臟異種移植的經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上，嘗試通過選擇更健康的受體（人類患者）以及對(duì)供體（提供器官的豬）進(jìn)行更靈敏的潛在人畜共患病原體篩查，以期望取得更好的結(jié)果。這個(gè)被編輯了10個(gè)基因的豬心臟同樣來自 Revivicor 公司：敲除了 3 個(gè)豬的基因，以消除豬細(xì)胞中的α-半乳糖苷寡糖，從而減輕人體免疫系統(tǒng)對(duì)豬心臟的嚴(yán)重排斥反應(yīng)，還敲除了一個(gè)控制豬心臟大小的基因，防止豬心臟體積過大，并敲入了 6 個(gè)人類基因，以提高人體免疫系統(tǒng)對(duì)豬心臟的接受度。在接受基因修飾的豬心臟移植后，患者還接受抗 CD40L 單克隆抗體Tegoprubart 的治療，能夠抑制細(xì)胞和抗體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，創(chuàng)造更具耐受性的免疫環(huán)境。豬心臟在移植到患者體內(nèi)后，最初幾周內(nèi)具有良好的收縮和舒張功能。但隨后，這個(gè)豬心臟發(fā)生了快速進(jìn)展的舒張性心力衰竭、雙心室壁增厚，并最終幾乎完全喪失了收縮功能，因此，研究團(tuán)隊(duì)在移植后第 31 天給該患者啟動(dòng)了體外膜肺氧合（ECMO）。鑒于這些挫折，患者在 40 天后選擇轉(zhuǎn)為臨終關(guān)懷。與首例基因修飾的豬心臟器官移植患者一樣，病理組織學(xué)檢查未顯示明顯的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，但提示毛細(xì)血管內(nèi)皮損傷伴間質(zhì)水腫和早期纖維化。在異種移植中未觀察到豬巨細(xì)胞病毒（PCMV）復(fù)制的證據(jù)。這些結(jié)果提示豬腎移植還需要克服抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)，以進(jìn)一步推動(dòng)異種器官移植領(lǐng)域的發(fā)展。

2024年3月，美國(guó)馬薩諸塞州總醫(yī)院的醫(yī)生將經(jīng)過基因編輯的豬腎臟移植入一位名叫斯萊曼的男性患者體內(nèi)，這是全球首例成功實(shí)施豬腎臟移植手術(shù)的患者，患者因腎臟衰竭長(zhǎng)期接受腎臟透析。用于移植的豬對(duì)可能轉(zhuǎn)移到人體的病毒進(jìn)行了滅活，以避免跨物種器官移植的排異反應(yīng)，提高和人體的兼容性。該患者在移植后半個(gè)月內(nèi)，手術(shù)處于成功狀態(tài)，移植團(tuán)隊(duì)評(píng)估移植的豬腎至少可以在其體內(nèi)工作兩年。不幸的是，斯萊曼于5月11日去世。

而就在今天，在2024年末的移植病理會(huì)上，郭暉教授就給我們展現(xiàn)了中國(guó)學(xué)者在這一領(lǐng)域的取得的初步成績(jī)。

如果這種移植方案能獲得成功，且若能大范圍推廣，將為全球數(shù)百萬心、腎等器官衰竭患者帶去希望。從初步的嘗試試驗(yàn)結(jié)果來看，二師兄真正幫到人類，正式進(jìn)入到臨床應(yīng)用前，還面臨很多挑戰(zhàn)。對(duì)初步基因修飾豬心、豬腎異種人類移植患者死亡原因的分析，從中吸取到寶貴的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，這將更好地為未來的異種器官移植提供信息和依據(jù)。

這次年末小型會(huì)議，真的讓我浮想聯(lián)翩，豬的全身都是寶，豬的物質(zhì)食糧，二師兄的精神財(cái)富，更期待基因編輯豬成為未來醫(yī)學(xué)取之不盡，用之不竭的器官寶庫(kù)，當(dāng)然，要成功實(shí)現(xiàn)，還有很長(zhǎng)的艱辛之路要走，有很多的困難有待克服和解決。

2024-12-26

2025-01-28

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院病理科

侯英勇