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免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）能夠增強(qiáng)機(jī)體針對(duì)癌細(xì)胞的免疫反應(yīng)，然而，大部分癌癥患者并未從這一治療手段中獲得持久的臨床獲益。因此，開(kāi)發(fā)一種普遍可及的生物標(biāo)志物用以預(yù)測(cè)患者對(duì) ICI 的反應(yīng)，成為了該治療領(lǐng)域一項(xiàng)重要的臨床需求。當(dāng)前，可采用的基因組和免疫學(xué)分析方法，由于種種限制，難以在全球范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了 TMB 和 PD-L1 免疫組化表達(dá)作為預(yù)測(cè) ICI 藥物療效的生物標(biāo)志物，但這些標(biāo)志物在實(shí)際應(yīng)用中存在著諸多問(wèn)題。一方面，PD-L1 免疫組化的檢測(cè)需要借助多種平臺(tái)、抗體以及分析操作來(lái)完成，而且目前缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的抗體克隆以及 PD-L1 免疫組化評(píng)分系統(tǒng)；另一方面，TMB 分析不僅需要足夠的腫瘤組織作為樣本，還需要大量的資源來(lái)開(kāi)展基因組分析，并且由于基因組 panel 大小、基因含量以及生物信息學(xué)算法的不同，導(dǎo)致檢測(cè)出的 TMB 結(jié)果存在差異，這些實(shí)際限制都阻礙了它們?cè)谂R床中的廣泛應(yīng)用。

近日，西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的 Diego Chowell 博士團(tuán)隊(duì)與紀(jì)念斯隆 - 凱特琳（MSK）癌癥中心的 Luc G. T. Morris 博士團(tuán)隊(duì)攜手合作，成功開(kāi)發(fā)出機(jī)器學(xué)習(xí)模型 SCORPIO。該模型有著顯著的優(yōu)勢(shì)，它無(wú)需借助昂貴的基因組學(xué)或免疫系統(tǒng)分析手段，僅僅依靠常規(guī)血液檢測(cè)數(shù)據(jù)以及基本臨床數(shù)據(jù)，便能對(duì)癌癥患者接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）治療后的反應(yīng)做出預(yù)測(cè)。尤為值得一提的是，相較于美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的腫瘤突變負(fù)荷（TMB）和 PD-L1 免疫組化等用于預(yù)測(cè) ICI 藥物療效的生物標(biāo)志物，SCORPIO 模型在預(yù)測(cè)方面表現(xiàn)得更為有效。

由于基因組 panel 大小、基因含量以及生物信息學(xué)算法的差異，導(dǎo)致檢測(cè)出的腫瘤突變負(fù)荷（TMB）結(jié)果參差不齊，這些實(shí)際限制嚴(yán)重阻礙了 TMB 和 PD-L1 免疫組化等美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的用于預(yù)測(cè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）藥物療效的生物標(biāo)志物在臨床中的廣泛應(yīng)用。

SCORPIO 模型的開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證基于龐大的數(shù)據(jù)支撐，研究團(tuán)隊(duì)利用了 9745 名接受 ICIs 治療的患者數(shù)據(jù)，涵蓋了包括膀胱癌、肝膽癌、黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、腎細(xì)胞癌（RCC）和小細(xì)胞肺癌（SCLC）等在內(nèi)的 21 種癌癥類(lèi)型，這也是目前癌癥免疫治療研究領(lǐng)域規(guī)模最大的數(shù)據(jù)集。研究團(tuán)隊(duì)收集了 2014 年至 2019 年期間在 MSK 癌癥研究所接受 ICI 治療的 17 種癌癥類(lèi)型的 2035 名患者的數(shù)據(jù)，并將這些數(shù)據(jù)隨機(jī)分為訓(xùn)練集（n = 1628）和保留數(shù)據(jù)集（n = 407）。研究人員運(yùn)用訓(xùn)練集數(shù)據(jù)開(kāi)發(fā)機(jī)器學(xué)習(xí)模型，隨后在保留數(shù)據(jù)集以及另外 2104 名接受 ICI 治療的 MSK 患者的獨(dú)立隊(duì)列中進(jìn)行了內(nèi)部驗(yàn)證；同時(shí)，還在來(lái)自 10 項(xiàng)全球 III 期臨床試驗(yàn)的 4447 名接受 ICI 治療的患者和在西奈山醫(yī)療系統(tǒng)（MSHS）接受 ICI 治療的 1159 名患者的真實(shí)世界隊(duì)列中進(jìn)行了外部驗(yàn)證。

在模型訓(xùn)練之前，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)訓(xùn)練集開(kāi)展了特征選擇分析，以此識(shí)別出與 ICI 治療結(jié)果相關(guān)的特征（圖 1b）�；�于人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床和常規(guī)實(shí)驗(yàn)室血液檢測(cè)數(shù)據(jù)，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了兩個(gè)用于預(yù)測(cè) ICI 治療后反應(yīng)的機(jī)器學(xué)習(xí)模型，一個(gè)用于預(yù)測(cè)總生存期，另一個(gè)用于預(yù)測(cè)臨床獲益（完全緩解 CR、部分緩解 PR 和病情穩(wěn)定 SD≥6 個(gè)月），最終在保留數(shù)據(jù)集中篩選出了表現(xiàn)最為出色的模型 SCORPIO（圖 1c）

圖：研究設(shè)計(jì)和分析。

在保留數(shù)據(jù)的內(nèi)部驗(yàn)證中，用于預(yù)測(cè)總生存期的模型 SCORPIO 對(duì) ICI 治療后 6、12、18、24 和 30 個(gè)月的總生存期進(jìn)行了預(yù)測(cè)，中位泛癌 AUC (t) 達(dá)到 0.763（圖 2），顯著優(yōu)于 TMB（AUC (t) 僅為 0.503）。而且，在預(yù)測(cè) ICI 的臨床獲益時(shí)，SCORPIO 模型預(yù)測(cè)的泛癌 AUC (t) 為 0.714，超過(guò)了 SCORPIO-CB（泛癌 AUC (t) 為 0.701）和 TMB（泛癌 AUC (t) 為 0.546）。SCORPIO 在所有癌癥類(lèi)型中的表現(xiàn)始終優(yōu)于 SCORPIO-CB 和 TMB。在 MSK 患者獨(dú)立隊(duì)列的內(nèi)部驗(yàn)證中，SCORPIO 模型在預(yù)測(cè) 6、12、18、24 和 30 個(gè)月的總生存時(shí)，AUC (t) 為 0.759，優(yōu)于 TMB（中位 AUC (t) 值為 0.543）。在預(yù)測(cè) ICI 的臨床獲益時(shí)，SCORPIO 模型展現(xiàn)出了卓越的預(yù)測(cè)性能，泛癌 AUC (t) 為 0.641。值得注意的是，SCORPIO 在預(yù)測(cè)總體生存期和臨床獲益方面優(yōu)于大多數(shù)癌癥類(lèi)型特異性模型，這表明在大型泛癌癥數(shù)據(jù)上訓(xùn)練的 SCORPIO 成功地捕捉到了癌癥類(lèi)型之間的相關(guān)關(guān)系。

外部驗(yàn)證借助 10 項(xiàng)全球 3 期試驗(yàn)（涉及 6 種癌癥類(lèi)型的 4447 名患者）和來(lái)自 MSHS 的真實(shí)隊(duì)列（涵蓋 18 種癌癥類(lèi)型的 1159 名患者）展開(kāi)。在這些外部隊(duì)列中，各項(xiàng)性能指標(biāo)均顯示，SCORPIO 在預(yù)測(cè)臨床獲益和總生存期方面始終保持著強(qiáng)勁的表現(xiàn)，且優(yōu)于 PD-L1 免疫組化。

圖：SCORPIO模型在所有真實(shí)世界隊(duì)列、III期臨床試驗(yàn)和不同腫瘤類(lèi)型中的表現(xiàn)。

ICI是一種很有前景的癌癥治療方法，但并不是對(duì)所有人都有效。目前，醫(yī)生使用昂貴的檢測(cè)，如遺傳或免疫系統(tǒng)分析，試圖預(yù)測(cè)哪些患者將受益。這些檢測(cè)可能是昂貴、耗時(shí)、不準(zhǔn)確的，并且不是每個(gè)醫(yī)院都能提供。SCORPIO模型僅依賴于廣泛可用和負(fù)擔(dān)得起的常規(guī)血液檢測(cè)，而且在預(yù)測(cè)患者對(duì)ICI治療反應(yīng)方面，也優(yōu)于現(xiàn)有的FDA批準(zhǔn)的生物標(biāo)志物，這使得預(yù)測(cè)治療反應(yīng)更快、更簡(jiǎn)單、更準(zhǔn)確、更實(shí)惠，為精確腫瘤學(xué)工具設(shè)定了新的基準(zhǔn)。

Chowell表示：“我們對(duì)這項(xiàng)技術(shù)的潛力感到興奮，它可以使個(gè)性化癌癥治療大眾化，使癌癥護(hù)理對(duì)患者來(lái)說(shuō)更有效、更實(shí)惠、更公平。SCORPIO的簡(jiǎn)單性和可負(fù)擔(dān)性使其成為腫瘤學(xué)領(lǐng)域的游戲規(guī)則改變者。通過(guò)使用現(xiàn)成的臨床數(shù)據(jù)，我們可以確保更多的患者能獲得精確的癌癥護(hù)理。這種工具不僅可以改善患者的治療效果，還可以通過(guò)消除不必要的治療來(lái)幫助最大限度地降低醫(yī)療成本。”

Morris表示：“該研究的下一步是與醫(yī)院和癌癥中心合作，前瞻性地驗(yàn)證SCORPIO模型在各種臨床環(huán)境中的使用，并收集反饋以進(jìn)行優(yōu)化。”

持續(xù)的算法改進(jìn)將提高SCORPIO的準(zhǔn)確性和預(yù)測(cè)能力，有可能將其應(yīng)用擴(kuò)展到其他癌癥治療。總體而言，這些可以幫助SCORPIO成為個(gè)性化腫瘤學(xué)的重要工具，提高全球患者的ICI治療療效和醫(yī)療保健效率。研究團(tuán)隊(duì)還希望將SCORPIO擴(kuò)展到全球使用，使其在資源有限的環(huán)境中可用，以促進(jìn)個(gè)性化癌癥護(hù)理的公平獲得。