近日，頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell 發(fā)布了2024年度的最佳論文（Best of 2024）特輯，精選了過去一年Cell 發(fā)表的論文中，“最有趣”“最有影響力”并且“引起廣泛關(guān)注”的生物學(xué)研究。
雜志主編John W. Pham在特輯前言中感慨，當(dāng)這些論文匯集起來時，看到全世界科學(xué)家做出了如此令人驚嘆的工作，我們會由衷地產(chǎn)生敬畏感。
這篇文章中，我們將一起回顧12篇精選研究論文（article）的主要內(nèi)容。如果你曾錯過了其中某篇論文，那么現(xiàn)在正是一文看全的好機(jī)會。
▲Cell Best of 2024封面（圖片來源：Cell官網(wǎng)）；以下圖片均為相應(yīng)論文的研究摘要示意圖。
紅斑狼瘡為何“偏愛”女性
有些疾病現(xiàn)象是我們長期以來就有所了解卻無法做出解釋的，比如為什么大多數(shù)自身免疫性疾病的患者以女性為主。紅斑狼瘡就是典型的例子。
斯坦福大學(xué)的Howard Chang教授團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，X染色體失活會極大提升自體免疫攻擊發(fā)生的風(fēng)險，可能是女性患病比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)更高的原因。因為在X染色體失活過程中，一種名為XIST（X-Inactive Specific Transcript）的分子發(fā)揮了關(guān)鍵作用，其編碼基因存在于所有X染色體中，但只有X成對存在時才會在其中一條X染色體上被激活，生成一類長非編碼RNA，盤繞在X染色體周圍。當(dāng)XIST被激活后，一旦存在刺激劑或發(fā)生組織損傷，很容易引起自體免疫的攻擊。
論文標(biāo)題：Xist ribonucleoproteins promote female sex-biased autoimmunity
通用型CAR-T治療自身免疫性疾病
近年來，對于多種發(fā)病機(jī)制為B細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病，CAR-T細(xì)胞療法取得了一定進(jìn)展。但已有的CAR-T產(chǎn)品集中于自體來源，同種異體CAR-T療法面臨著免疫排斥的風(fēng)險。
由徐滬濟(jì)教授領(lǐng)銜的團(tuán)隊使用靶向CD19抗原的異體通用型CAR-T療法TyU19，不僅避免了排斥風(fēng)險，還攻克了異體通用型CAR-T開發(fā)的關(guān)鍵技術(shù)壁壘：患者免疫系統(tǒng)對異體細(xì)胞的排異。在對3例難治性和復(fù)發(fā)性自身免疫性疾病（包括1例免疫介導(dǎo)的壞死性肌炎和2例系統(tǒng)性硬化癥）患者的臨床試驗中，TyU19顯著改善了患者癥狀，并且表現(xiàn)出良好的耐受性，展示了通用型CAR-T療法的巨大治療潛力。
論文標(biāo)題：Allogeneic CD19-targeted CAR-T therapy in patients with severe myositis and systemic sclerosis
治療致命腦瘤的突破口
膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma）是侵襲性非常高的惡性腦瘤，患者診斷后的生存時間約為10~13個月，5年生存率只有5%~10%。針對這種腫瘤，治療失敗的核心原因在于腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性和腫瘤演變。
美國西北大學(xué)Feinberg醫(yī)學(xué)院岳峰教授團(tuán)隊和加利福尼亞大學(xué)舊金山分校Joseph Costello教授團(tuán)隊合作，在為原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者進(jìn)行手術(shù)切除時，通過3D神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)，收集了可以代表整個腫瘤的不同位置的樣本，隨后通過分子特征推斷腫瘤的演化軌跡。這項研究首次從三維全腫瘤視角描繪了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的演化和異質(zhì)性，為規(guī)避異質(zhì)性相關(guān)失敗提供了潛在治療靶點。
論文標(biāo)題：Glioblastoma evolution and heterogeneity from a 3D whole-tumor perspective
窺探人類極早期胚胎發(fā)育
包括人類在內(nèi)，大部分動物的胚胎發(fā)育會經(jīng)歷一個階段：原腸運(yùn)動（gastrulation）。這一階段，一層細(xì)胞的囊胚會重組形成含有三個胚層的原腸胚結(jié)構(gòu)。將人類胚胎發(fā)育的前8周進(jìn)一步劃分為23個卡內(nèi)基分期，即CS1-CS23，原腸運(yùn)動主要發(fā)生于CS7-CS8階段。
由中國科學(xué)院動物研究所、北京干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)研究院、中國農(nóng)業(yè)大學(xué)等機(jī)構(gòu)聯(lián)合組成的一個團(tuán)隊，基于一枚珍貴的CS8時期完整人類胚胎，利用連續(xù)橫斷面高分辨空間轉(zhuǎn)錄組切片，結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)算法進(jìn)行三維對齊，構(gòu)建了完整胚胎中不同細(xì)胞類型與基因表達(dá)的三維空間分布點云圖，進(jìn)而數(shù)字3D重構(gòu)了首個完整人類原腸胚模型。這一模型顯示，在原腸運(yùn)動時期，人類胚胎尾部很可能存在一個和中部脊索類似的組織中心。
論文標(biāo)題：3D reconstruction of a gastrulating human embryo
干細(xì)胞再生治療糖尿病
多能干細(xì)胞具有無限自我更新并分化為生物體所有功能細(xì)胞類型的能力，是再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最關(guān)鍵的“種子細(xì)胞”。利用多能干細(xì)胞制備人的胰島細(xì)胞，移植到1型糖尿病患者體內(nèi)，使患者恢復(fù)自主性、生理性的血糖調(diào)控，這一設(shè)想在2024年發(fā)表的臨床研究中已成為現(xiàn)實。
這項臨床研究由天津市第一中心醫(yī)院沈中陽教授、王樹森研究員，與北京大學(xué)、昌平實驗室鄧宏魁教授合作主導(dǎo)，首例接受移植的患者在移植75天后完全穩(wěn)定地脫離胰島素注射治療，療效穩(wěn)定持續(xù)1年以上，初步實現(xiàn)了臨床功能性治愈。值得一提的是，研究團(tuán)隊采用了原創(chuàng)的化學(xué)重編程誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（簡稱人CiPS）制備胰島細(xì)胞，顯示了化學(xué)重編程技術(shù)在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域治療重大疾病方面的應(yīng)用價值。
論文標(biāo)題：Transplantation of chemically induced pluripotent stem-cell-derived islet under the abdominal anterior rectus sheath in a type 1 diabetes patient
乳酸成為腫瘤細(xì)胞“幫兇”！
腫瘤耐藥是導(dǎo)致腫瘤治療失敗的主要因素之一，解決腫瘤的耐藥性是提高腫瘤治療效果的關(guān)鍵。通過分析癌癥基因組圖譜數(shù)據(jù)庫，同濟(jì)大學(xué)袁健教授團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)了催化乳酸產(chǎn)生的關(guān)鍵代謝酶——乳酸脫氫酶A低表達(dá)與同源重組修復(fù)（HR）下調(diào)顯著相關(guān)，暗示乳酸或者乳酸化修飾可能參與了HR的調(diào)控。
機(jī)制上來看，乳酸通過誘導(dǎo)DNA損傷修復(fù)關(guān)鍵蛋白——減數(shù)分裂重組蛋白11（MRE11）發(fā)生乳酸化修飾，以此促進(jìn)HR和導(dǎo)致化療耐藥。使用特異性的小分子多肽靶向抑制MRE11 K673乳酸化修飾，能夠顯著增強(qiáng)鉑類或PARP抑制劑化療藥物對腫瘤的殺傷效果。這些結(jié)果表明，抑制MRE11乳酸化修飾是一種潛在的提高化療效果的策略。
論文標(biāo)題：Metabolic Regulation of Homologous Recombination Repair by MRE11 Lactylation
調(diào)控膽固醇穩(wěn)態(tài)的新激素
2024年3月，清華大學(xué)王一國團(tuán)隊與南方醫(yī)科大學(xué)張惠杰團(tuán)隊首次發(fā)現(xiàn)并命名了一種腸道激素Cholesin（腸抑脂素），該激素在調(diào)控機(jī)體膽固醇穩(wěn)態(tài)方面具有重要作用。Cholesin在吸收膽固醇的主要器官——腸道中高表達(dá)，并且 Cholesin可以根據(jù)膽固醇的刺激作出響應(yīng)，幫助降低血漿中的總膽固醇水平。
在具有高膽固醇血癥與動脈粥樣硬化的小鼠模型中，外源注射Cholesin能降低小鼠血漿中的總膽固醇水平，對于動脈粥樣硬化有較好的治療作用。此外，該策略在與降膽固醇藥物瑞舒伐他汀聯(lián)用下可以獲得更好的效果。
論文標(biāo)題：A gut-derived hormone regulates cholesterol metabolism
睡眠不足可導(dǎo)致炎癥風(fēng)暴
睡眠不足可能導(dǎo)致嚴(yán)重的病理生理后果，包括死亡。在這項研究中，北京生命科學(xué)研究所/清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院張二荃研究團(tuán)隊從免疫系統(tǒng)角度揭示了睡眠不足的壞處。
研究團(tuán)隊首創(chuàng)了一套睡眠剝奪系統(tǒng)，可以持續(xù)剝奪小鼠95%以上的睡眠。利用該系統(tǒng)，研究發(fā)現(xiàn)小鼠長時間睡眠剝奪將導(dǎo)致嚴(yán)重細(xì)胞因子風(fēng)暴，并且出現(xiàn)多器官功能障礙綜合征，最終死亡。同時，研究還揭示了睡眠剝奪導(dǎo)致外周免疫反應(yīng)的神經(jīng)分子機(jī)制，指出睡眠剝奪導(dǎo)致的免疫激活反應(yīng)是由大腦產(chǎn)生到循環(huán)系統(tǒng)的前列腺素D2（PGD2）導(dǎo)致的。這項研究有助于理解睡眠如何與其他生物學(xué)過程相互作用，從而進(jìn)一步闡釋睡眠的功能與意義。
論文標(biāo)題：Prolonged sleep deprivation induces a cytokinestorm-like syndrome in mammals
“幸運(yùn)突變”如何抵抗阿爾茨海默病
PSEN1基因突變可以導(dǎo)致早發(fā)性阿爾茨海默病，但科學(xué)家在2019年發(fā)現(xiàn)了一名幸運(yùn)兒，攜帶PSEN1突變但發(fā)病推遲了30年，而幫助其抵消PSEN1有害作用的，就是APOE3基因上的APOE3ch突變。
在2024年的研究中，圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊揭開了APOE3ch的保護(hù)機(jī)制。在APOE3ch小鼠的腦中，聚集在淀粉樣斑塊周圍的小膠質(zhì)細(xì)胞開足馬力，可以高效地吞噬和降解tau蛋白，從而抑制Aβ誘導(dǎo)的tau播種和擴(kuò)散。因此，如果能模擬APOE3ch突變的影響，減輕淀粉樣蛋白斑塊的危害，或許就可以預(yù)防阿爾茨海默病，保護(hù)大腦的認(rèn)知功能。
論文標(biāo)題：APOE3ch alters microglial response and suppresses Aβ-induced tau seeding and spread
單蛋白分辨率新技術(shù)
2024年4月，德國馬普生化研究所的研究者介紹了一種名為SUM-PAINT的高通量成像方法，該方法能夠在超分辨率下實現(xiàn)無限多路復(fù)用。研究人員利用SUM-PAINT在神經(jīng)元中生成了30種蛋白質(zhì)的單分子解析數(shù)據(jù)集，揭示了突觸的復(fù)雜異質(zhì)性，并發(fā)現(xiàn)了新的突觸類型。
借助SUM-PAINT，研究團(tuán)隊實現(xiàn)了更高效的單蛋白分辨率神經(jīng)元細(xì)胞圖譜構(gòu)建。通過優(yōu)化信號消光效率，SUM-PAINT技術(shù)能夠獲得每種蛋白特異的、最高分辨率信號，有助于分析單個蛋白在突觸中的3D分布。這些發(fā)現(xiàn)為理解神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能提供了深刻見解。
論文標(biāo)題：Spatial proteomics in neurons at single-protein resolution
實現(xiàn)植物生活習(xí)性自由轉(zhuǎn)換
中國科學(xué)院分子植物科學(xué)卓越創(chuàng)新中心的王佳偉研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，在十字花科植物中，生活史策略的演變（即多年生/二年生/一年生之間的轉(zhuǎn)變）是由三個FLC類MADS-box基因的劑量疊加效應(yīng)所決定的連續(xù)過程（continuum）。FLC、FLM和MAF基因在表達(dá)模式、蛋白功能、表觀重置模式上的多樣化以及它們不同的排列組合使得植物能夠擁有豐富多樣生活史策略，以適應(yīng)多變的生長環(huán)境。
通過導(dǎo)入一個多年生FLC基因，研究者成功將一年生模式植物擬南芥由一次結(jié)實一年生轉(zhuǎn)變?yōu)槎啻谓Y(jié)實多年生。這也是首次實現(xiàn)十字花科植物多年生與一年生的自由轉(zhuǎn)換，為未來精準(zhǔn)設(shè)計、定向培育適應(yīng)特定氣候地理環(huán)境的多年生油菜作物品種奠定了理論基礎(chǔ)。
論文標(biāo)題：Reciprocal conversion between annual and polycarpic perennial flowering behavior in the Brassicaceae
“最古老奶酪”揭示發(fā)酵歷史
人類食用發(fā)酵乳制品的歷史很悠久，但發(fā)酵微生物在人類歷史上是如何被利用的、演變方式是什么，人們?nèi)灾跎佟?/span>
中國科學(xué)院古脊椎動物與古人類研究所付巧妹研究員領(lǐng)銜團(tuán)隊，對小河墓地出土的“最古老奶酪”開展了系統(tǒng)性研究。這塊奶酪由開菲爾乳酸菌發(fā)酵產(chǎn)生，研究團(tuán)隊從中提取了古DNA，由此揭示了開菲爾乳酸菌另一條獨立的東亞內(nèi)陸傳播路線，展示了開菲爾乳酸菌與人群協(xié)同演化、互利共生的分子機(jī)制。該研究強(qiáng)調(diào)了過去人類活動在塑造人類相關(guān)微生物演化中的作用，這些見解也將幫助我們理解古代人類行為。
論文標(biāo)題：Bronze Age cheese reveals human-Lactobacillus interactions over evolutionary history
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