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作者：毛敏杰 教授

中山大學(xué)腫瘤防治中心 檢驗(yàn)科

臨床實(shí)際應(yīng)用中患者對(duì)腫瘤標(biāo)志物的認(rèn)知常有三大困擾，第一，血清腫瘤標(biāo)志物作為無(wú)創(chuàng)性檢查是否適合人群腫瘤普查？第二，腫瘤標(biāo)志物有什么用，應(yīng)該怎么去用？第三，與液體活檢相比，血清腫瘤標(biāo)志物的效能如何？帶著這些問(wèn)題，我們從以下三個(gè)方面進(jìn)行探討：

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腫瘤標(biāo)志物簡(jiǎn)介與分類

廣譜腫瘤標(biāo)志物是多種體內(nèi)腫瘤都會(huì)引起升高的腫瘤標(biāo)志物^[1]，包括cfDNA、甲基化、蛋白標(biāo)志物等與腫瘤相關(guān)的七種信號(hào)，也被稱為“癌篩七子”，其中蛋白標(biāo)志物，就是傳統(tǒng)的血清腫瘤標(biāo)志物^[2]。根據(jù)抗原屬性的不同，血清腫瘤標(biāo)志物一般可以分為胚胎性抗原、糖類抗原、激素類抗原等6個(gè)大類。

血清腫瘤標(biāo)志物分類

2012年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)提出了腫瘤標(biāo)志物的臨床應(yīng)用建議^[1]，2018年衛(wèi)健委也發(fā)布了常用腫瘤標(biāo)志物的臨床應(yīng)用和質(zhì)量管理要求^[3]。文件同時(shí)提到大部分腫瘤標(biāo)志物在診斷惡性腫瘤時(shí)，靈敏度、特異性不夠高，只能用于腫瘤的輔助診斷，并指出，不提倡對(duì)無(wú)癥狀人群的普查，但可以用于高危人群的篩查。原因在于，靈敏度與特異度作為評(píng)價(jià)一個(gè)診斷試驗(yàn)（或預(yù)測(cè)模型）診斷能力優(yōu)劣的兩個(gè)基本指標(biāo)，只與該試驗(yàn)的效能有關(guān)，而在臨床應(yīng)用過(guò)程中，或者對(duì)于體檢者本身而言，真正關(guān)注的是陽(yáng)性預(yù)測(cè)值。

血清腫瘤標(biāo)志物診斷效能

我們把同一個(gè)診斷試驗(yàn)的靈敏度和特異性均設(shè)為99%，放在兩類人群中，一個(gè)是在全人群的普查中，但腫瘤發(fā)病率較低，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值也會(huì)很低，會(huì)造成陽(yáng)性者嚴(yán)重的心理負(fù)擔(dān)，而在如高齡、有家族史、不良生活史等高危人群中，腫瘤發(fā)病率相對(duì)較高，此時(shí)陽(yáng)性預(yù)測(cè)值會(huì)升高，從而對(duì)陽(yáng)性者進(jìn)一步檢查，因此無(wú)論從衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)角度，還是體檢者本身而言，腫瘤標(biāo)志物都是更適合高危人群的篩查方法。

2

腫瘤標(biāo)志物應(yīng)用原則

由于是廣譜腫瘤標(biāo)志物，一種腫瘤可以分泌多種腫瘤標(biāo)志物，一種腫瘤標(biāo)志物也可以存在多種腫瘤當(dāng)中，也就是我們所說(shuō)的“一標(biāo)多瘤，一瘤多標(biāo)”，因此合理選擇幾項(xiàng)靈敏度高、特異性互補(bǔ)的血清腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè)很有必要^[4]。腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)檢不僅能提高腫瘤診斷的效能，同時(shí)還能夠?yàn)榻M織類型的鑒別提供科學(xué)的依據(jù)，如肺癌標(biāo)志物中胃泌素釋放肽前體（ProGRP）和神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）是小細(xì)胞肺癌（SCLC）首選的標(biāo)志物^[5-7]，而癌胚抗原（CEA）、鱗癌抗原（SCC）和細(xì)胞角蛋白19片段（CYFRA 21-1）是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）常用的標(biāo)志物^[6-8]。

血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)提高肺癌及其不同病理類型的診斷效能

臨床案例1：男性患者，52歲，因“咳嗽2月余”至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行CT檢查:兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)，最大者位于右下肺(2.6*4cm), 后至我院就診2022-12-30 行 PET/CT 全身顯像:雙肺多發(fā)病灶代謝活躍，考慮惡性病變。

因患者存在EGFR突變，故采用表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（阿法替尼）一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，腫瘤明顯縮小。26個(gè)月后，ProGRP,NSE明顯升高，CEA正常，CT提示病灶較前增大，臨床考慮為組織轉(zhuǎn)化。由此可以看出，腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)檢也可以作為組織篩查、組織活檢前哨參考的一個(gè)依據(jù)。

腫瘤標(biāo)志物第二個(gè)應(yīng)用場(chǎng)景是腫瘤標(biāo)志物濃度的變化與療效密切相關(guān)。常有3種類型: 第一個(gè)腫瘤標(biāo)志物濃度下降到參考范圍，或者是下降95%以上，提示腫瘤治療有效。第二個(gè)是腫瘤標(biāo)志物下降，但持續(xù)在參考范圍以上，提示腫瘤有殘留或者轉(zhuǎn)移。第三個(gè)是腫瘤標(biāo)志物濃度下降到參考范圍以下，但是在隨后監(jiān)測(cè)過(guò)程中又重新升高，提示腫瘤有復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。

臨床案例2：女性患者，47歲，確診為SCLC，首次ProGRP結(jié)果是3145 pg/mL, 采用放療聯(lián)合化療治療，同時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)ProGRP，在21個(gè)月時(shí)ProGRP有一個(gè)明顯的抬升，患者做CT時(shí)發(fā)現(xiàn)有轉(zhuǎn)移，經(jīng)過(guò)治療之后，下降到正常的參考范圍內(nèi)，到51個(gè)月時(shí)，ProGRP開始升高，經(jīng)PET-CT確診為小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)移的卵巢癌，到57個(gè)月時(shí)，患者經(jīng)過(guò)手術(shù)治療后，ProGRP水平降回到正常范圍內(nèi)，后期沒有復(fù)發(fā)。

在惡性腫瘤治療結(jié)束后，一般建議治療后第6周作第1次檢測(cè)，頭3年內(nèi)每3個(gè)月檢測(cè)1次，3～5年每半年1次，5～7年每年1次^[1]。對(duì)于患者個(gè)體而言，應(yīng)建立自身的基線參考值，也就是說(shuō)基線值比參考范圍臨床意義更大。而且結(jié)果解讀時(shí)應(yīng)充分考慮腫瘤標(biāo)志物的半衰期因素，并結(jié)合患者臨床其他指標(biāo)一并分析。大部分腫瘤標(biāo)志物的半衰期在一個(gè)星期以內(nèi)，4～6個(gè)半衰期就是一個(gè)月到一個(gè)半月。因此對(duì)于體檢略微升高的這部分患者，一般建議一個(gè)月后進(jìn)行復(fù)查^[1]。

主要腫瘤標(biāo)志物半衰期及參考區(qū)間

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腫瘤標(biāo)志物應(yīng)用價(jià)值

2020年發(fā)表在《SCIENCE》上的全球首個(gè)前瞻性早癌篩查DETECT-A研究，招募了10,006名年齡在65-75歲之間的健康女性，在排除了癌癥史干擾后，所有入組者進(jìn)行了兩次血液檢查，檢查內(nèi)容包含16個(gè)常見突變基因及9個(gè)血清腫瘤標(biāo)志物。在為期12個(gè)月的研究中，研究團(tuán)隊(duì)總共診斷出了96例癌癥，其中有26例是通過(guò)血液標(biāo)志物檢測(cè)出來(lái)的。26例癌癥涵蓋了10種不同的癌癥類型，這其中，14例由突變檢測(cè)貢獻(xiàn)，11例由蛋白檢測(cè)貢獻(xiàn)，還有1例同時(shí)檢出突變異常和蛋白異常^[9]。在基因突變發(fā)現(xiàn)的患者中，確診時(shí)的分期分布：I/II/III/IV期為1/1/7/6個(gè)，在腫標(biāo)發(fā)現(xiàn)的患者中，確診時(shí)的分期分布：I/II/III/IV期為4/2/1/3個(gè)，可見多癌種腫標(biāo)血液檢測(cè)是標(biāo)準(zhǔn)篩查的有效補(bǔ)充手段^[9]。

DETECT-A研究結(jié)果

2022年，基于中國(guó)人群多癌種、多基因、前瞻性的PROMISE研究，評(píng)估了包括外周血細(xì)胞游離DNA（cell-free DNA，cfDNA）甲基化、循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）突變和蛋白質(zhì)腫瘤標(biāo)志物在內(nèi)的多組學(xué)，在檢測(cè)中國(guó)9種高發(fā)或高致死性癌種中的表現(xiàn)，檢測(cè)了49萬(wàn)個(gè)甲基化位點(diǎn)、168個(gè)基因Panel和16個(gè)血清腫瘤蛋白標(biāo)志物，研究結(jié)果顯示，基因突變用于癌癥早篩，I期敏感性只有28.6%，II期也只有33.3%，但腫瘤標(biāo)志物的表現(xiàn)略好，I期敏感性32.1%，II期敏感性38.6%；cfDNA甲基化的表現(xiàn)讓人驚喜，I期敏感性66.7%，II期敏感性73.7%^[10]。可以看出，腫瘤標(biāo)志物在腫瘤篩查中發(fā)揮著重要的作用。

PROMISE研究結(jié)果

總結(jié)

▶對(duì)于血清腫瘤標(biāo)志物，不提倡對(duì)無(wú)癥狀人群普查，但可用于高危人群的篩查；合理選擇2～3項(xiàng)靈敏度、特異性能互補(bǔ)的腫瘤標(biāo)志物組合進(jìn)行檢測(cè)。

▶腫瘤標(biāo)志物的濃度變化與腫瘤的治療療效、預(yù)后密切相關(guān)，應(yīng)動(dòng)態(tài)記錄患者腫瘤標(biāo)志物水平的變化趨勢(shì)判斷治療療效與監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)。

▶對(duì)于患者個(gè)體來(lái)說(shuō)，基線值比參考范圍價(jià)值更高，應(yīng)建立自身的基線參考值作為基礎(chǔ)水平，且監(jiān)測(cè)過(guò)程中，治療后腫瘤標(biāo)志物首次檢測(cè)與復(fù)查間隔時(shí)間應(yīng)根據(jù)不同腫瘤標(biāo)志物的半衰期。

參考文獻(xiàn)

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