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2024年7月發(fā)表在《Nature》（IF：50.5）的研究文章：“腸道微生物群依賴性致癌物代謝導致遠端組織發(fā)生腫瘤 Gut microbiota carcinogen metabolism causes distal tissue tumours”。作者采用無菌小鼠模型，結合16s rRNA測序和全基因測序技術，系統(tǒng)的研究了人類腸道微生物對亞硝胺 (N-butyl-N-(4-hydroxybutyl)-nitrosamine, BBN) 的代謝能力以及其代謝產(chǎn)物對膀胱癌的影響。

背景

環(huán)境污染物和人類微生物群的組成是腫瘤發(fā)展中的重要因素。類似于藥物分子，污染物在體內(nèi)代謝，這會改變其致癌潛力并通過改變毒代動力學影響組織分布。最近的研究表明，人類相關的微生物可以化學轉(zhuǎn)化多種外源物質(zhì)，并影響其代謝產(chǎn)物的暴露和分布。BBN作為一種一級致癌物可以誘導膀胱癌的發(fā)生；同樣其代謝產(chǎn)物BCPN也具有致癌性。

結果

1、抗生素治療對于小鼠膀胱癌的影響

實驗設計：抗生素 (ABX) 處理組 (ABX-BBN) 以及對照組 (H2O-BBN) (圖1a）。研究比較了抗生素 (ABX) 處理組 (ABX-BBN) 以及對照組 (H2O-BBN) C57BL/6小鼠膀胱腫瘤病理 (圖1b)。進一步對各組中具有特定膀胱癌發(fā)育階段的小鼠進行定量分析。并在干預第3、7和12周分別測定膀胱組織中的BBN和BCPN濃度 (圖1c) 以及測定代謝籠中收集的尿液中BBN和BCPN的積累濃度 (圖1d)。此外還比較了ABX-BBN組和H2O-BBN組的腸道微生物 (圖2)；發(fā)現(xiàn)ABX-BBN組顯著降低了腸道微生物組α多樣性改變了群落的整體組成；大多數(shù)腸道微生物負荷降低的小鼠 (ABX-BBN組) 完全沒有發(fā)現(xiàn)膀胱腫瘤病理。表明ABX治療可減少BBN的化學致癌作用；提示腸道微生物群可能會促進膀胱癌的發(fā)展。

2、測定不同組中BCPN的代謝差異

比較兩組中小鼠肝臟、腎臟和血漿中BCPN的濃度，發(fā)現(xiàn)無明顯統(tǒng)計學差異 (p > 0.05) (圖3a)；進一步比較了胃腸道中BCPN、BBN和gBBN (葡萄糖醛酸化BBN水平的變化。發(fā)現(xiàn)ABX-BBN組和H2O-BBN組小鼠胃腸道的BCPN 、BBN和gBBN水平；H2O-BBN組的小鼠的盲腸和結腸腔內(nèi)容物中積累了BCPN；BCPN水平從盲腸到直腸逐漸降低，這表明BCPN從下消化道被重吸收 (圖3b)。ABX-BBN組和H2O-BBN組中BBN的濃度遠低BCPN的濃度 (提示具有其他的代謝底物) (圖3c)；ABX-BBN組檢測到了gBBN (葡萄糖醛酸化BBN) (圖3d)；提示腸道微生物組的β-葡萄糖醛酸酶能夠水解gBBN，進一步氧化為BCPN。體外β-葡萄糖醛酸酶治療后盲腸、結腸和直腸BBN和BCPN水平 (圖3e-f)；與上述結果一致ABX-BBN組BBN含量在實驗后顯著增加；表明腸道微生物可將游離BBN和gBBN經(jīng)葡萄糖醛酸化后轉(zhuǎn)化為BCPN。以上結果證實，腸道BCPN通過結合gBBN的脫乙�；�和BBN氧化產(chǎn)生，這導致了致癌BCPN的毒性動力學改變。

3、識別小鼠樣本能夠?qū)�BBN轉(zhuǎn)化為BPCN的菌株

在不同氧氣條件下培養(yǎng)小鼠盲腸、結腸和直腸樣本；提示微生物群落在有氧和微氧環(huán)境中具有將BBN轉(zhuǎn)化為BCPN的能力 (圖4a)。進一步分離出564個細菌培養(yǎng)物，進行BBN氧化測試識別具有BBN-to-BCPN轉(zhuǎn)換能力的細菌分離株；將樣本進行16S rRNA測序，并識別出可映射到BBN-to-BCPN微生物組序列上的所有微生物 (圖4b)。通過對活性分離株全長16S rRNA基因的dna測序分析，鑒定出8個不同細菌屬和3個不同門。

4、識別能夠?qū)�BBN轉(zhuǎn)化為BCPN的人類腸道微生物

10份進行了16S rRNA測序分析的人類糞便樣本；同樣進行BBN-to-BCPN實驗只有6個產(chǎn)生BCPN；提示個體間腸道微生物存在代謝差異但擁有BBN-to-BCPN能力 （圖5a）。然后進行人源腸道微生物群定植，對人源化小鼠進行相同的動物實驗設計 (圖1a)；證明了人類腸道微生物能夠產(chǎn)生BCPN (圖5b)。對樣本進行了16S rRNA測序證實了大腸桿菌是人類微生物組中唯一發(fā)現(xiàn)的和小鼠微生物組相同的BBN-to-BCPN轉(zhuǎn)換菌屬，且不同的大腸桿菌菌屬都具有這種能力 (圖5c-e)。然后利用單一大腸桿菌定植無菌小鼠；并定植多個菌屬；結果發(fā)現(xiàn)常規(guī)小鼠實驗與“人源化”小鼠實驗結果相同，BCPN在下腸道內(nèi)積累和吸收 (圖5f-j)。研究進一步測試了人類腸道微生物對BBN的代謝能力。結果表明，某些人類腸道微生物群也能氧化BBN生成BCPN，盡管人與人之間的微生物代謝能力存在顯著差異。

通過在無菌小鼠中移植人類糞便微生物群，研究人員證實了人類腸道微生物在體內(nèi)也能代謝BBN，并產(chǎn)生與小鼠相似的代謝產(chǎn)物。

5、腸道微生物代謝可以改變不同亞硝胺致癌物的毒代動力學

研究進一步探索了與BBN相關的亞硝胺致癌物的微生物依賴性毒代動力學 (圖6a)。對三種亞硝胺致癌物進行了類似的動物實驗；微生物群改變了亞硝胺致癌物的毒代動力學，亞硝胺和其氧化代謝物的尿分泌減少 (圖6b-d)。例如EHBN暴露的小鼠發(fā)生膀胱癌，而ABX-EHBN處理的動物的腫瘤發(fā)生減少；gEHBN僅在非ABX處理組中的小鼠大腸中積累，這與上述BBN處理組中結果一致 (圖6e-h)。結果表明腸道微生物代謝可以改變亞硝胺致癌物的毒代動力學，從而影響化學誘導的腫瘤發(fā)生。

1.腸道微生物與致癌物代謝的關系：

實驗結果表明，腸道微生物能夠代謝亞硝胺類致癌物，如N-丁基-N-(4-羥基丁基)-亞硝胺(BBN)，從而產(chǎn)生致癌代謝產(chǎn)物N-丁基-N-(3-羧基丙基)-亞硝胺(BCPN)。

在使用抗生素（ABX）處理小鼠后，研究人員觀察到小鼠腸道中的細菌負荷顯著減少，亞硝胺代謝產(chǎn)物BCPN的水平也隨之下降，這表明腸道微生物在這種代謝過程中起著重要作用。

2.膀胱癌的實驗模型：

研究采用BBN誘導的膀胱癌小鼠模型，發(fā)現(xiàn)腸道細菌的減少顯著降低了膀胱癌的發(fā)生率。在經(jīng)過12周的BBN處理后，大多數(shù)抗生素處理的小鼠（ABX-BBN組）完全沒有膀胱腫瘤病理，而未處理的小鼠（H2O-BBN組）中有77%發(fā)生了腫瘤。

此外，侵襲性腫瘤（最具侵略性的腫瘤表現(xiàn)形式）在H2O-BBN組小鼠中占53%，而在ABX-BBN組中僅占12%。

3. 致癌物質(zhì)在體內(nèi)的分布：

研究還顯示，ABX處理后小鼠膀胱組織中的BCPN濃度顯著降低，尿液中的BCPN排泄也減少，這表明腸道微生物影響了BCPN的生成和分布。

通過液相色譜-質(zhì)譜法測定發(fā)現(xiàn)，BCPN主要在盲腸和結腸中積累，而抗生素處理后小鼠腸道內(nèi)容物中的BCPN水平明顯降低。

4. 人類腸道微生物的作用：

研究進一步測試了人類腸道微生物對BBN的代謝能力。結果表明，某些人類腸道微生物群也能氧化BBN生成BCPN，盡管人與人之間的微生物代謝能力存在顯著差異。

通過在無菌小鼠中移植人類糞便微生物群，研究人員證實了人類腸道微生物在體內(nèi)也能代謝BBN，并產(chǎn)生與小鼠相似的代謝產(chǎn)物。

結論與展望

這項研究揭示了腸道微生物在環(huán)境致癌物代謝中的重要作用，并指出腸道微生物代謝可能是化學誘導的致癌過程中的一個關鍵因素。這一發(fā)現(xiàn)為未來通過調(diào)節(jié)微生物群以改善癌癥風險評估和預防提供了新的可能性。

研究結果表明，腸道微生物不僅能再生原致癌物質(zhì)，還能通過去葡糖醛酸化和氧化反應生成致癌代謝產(chǎn)物，顯著影響致癌物在體內(nèi)的毒代動力學和分布。這提示我們，個體間的微生物群組成差異可能在化學誘導的腫瘤發(fā)展中起到重要作用。因此，進一步研究腸道微生物代謝環(huán)境污染物的機制，對于理解其在癌癥發(fā)生中的角色以及開發(fā)基于微生物群的癌癥預防策略具有重要意義。未來的研究應致力于識別微生物群編碼的化學致癌物代謝能力的個體差異，并探索如何通過調(diào)控腸道微生物群來預防癌癥。這將為開發(fā)新型癌癥預防和治療方法提供重要的科學依據(jù)。