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《艾滋病合并隱球菌病診療專家共識(shí)（2024 年更新版）》在2020年版《艾滋病合并隱球菌病臨床診療的專家共識(shí)》基礎(chǔ)上，結(jié)合國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展及我國(guó)臨床實(shí)踐，就艾滋病合并隱球菌病的概況、臨床特征、診斷與鑒別診斷、抗隱球菌治療與抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療等內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)闡述，旨在為該疾病臨床診療提供參考。

本期推送的內(nèi)容為艾滋病合并隱球菌病的概況、臨床表現(xiàn)、輔助檢查及診斷與鑒別診斷等方面。

概況

臨床表現(xiàn)

隱球菌病可發(fā)生于艾滋病患者的各個(gè)器官及系統(tǒng)，因累及部位和嚴(yán)重程度不同而呈現(xiàn)不同臨床表現(xiàn)，同時(shí)累及多個(gè)部位的播散性隱球菌病在該人群也較為常見。

2.1　隱球菌抗原血癥

隱球菌抗原血癥是指血液中可檢測(cè)出隱球菌抗原（cryptococcal antigen，CrAg），而患者缺乏特定靶器官受累及的臨床癥狀、體征和證據(jù)的一種感染狀態(tài)，常見于CD4 細(xì)胞<100 個(gè)/μL 的艾滋病患者。隱球菌抗原血癥可視為隱球菌感染的早期階段，若不進(jìn)行及時(shí)有效干預(yù)，相當(dāng)比例的隱球菌抗原血癥患者可發(fā)展為CM等顯性隱球菌病，甚至導(dǎo)致死亡。合并隱球菌抗原血癥的艾滋病患者病死率顯著高于未合并隱球菌抗原血癥的艾滋病患者，即使在有效cART的情況下亦是如此。

2.2　隱球菌性腦膜炎　

隱球菌性腦膜炎是中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌病最常見的一種表現(xiàn)形式，頭痛、發(fā)熱、惡心嘔吐是艾滋病合并CM患者最常見的三種臨床表現(xiàn)，其次為顱神經(jīng)病變、意識(shí)改變、嗜睡、記憶力減退等。臨床上通常呈亞急性起病。顱神經(jīng)病變多由顱內(nèi)壓增高引起，在早期表現(xiàn)為一過性視物模糊、黑矇、視力下降、外展神經(jīng)麻痹、復(fù)視障礙及搏動(dòng)性耳鳴等，晚期可進(jìn)展為失明或聽力喪失。艾滋病合并CM患者腦膜刺激征發(fā)生率并不高，一旦發(fā)生則提示預(yù)后不良。

2.3　其他部位隱球菌病　

與非艾滋病患者相比，艾滋病合并肺隱球菌病時(shí)癥狀較明顯、病變廣泛、進(jìn)展迅速且易并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征（Acute Respiratory Distress Syndrome，ARDS），常見臨床表現(xiàn)包括咳嗽、咯痰、呼吸困難、胸痛、發(fā)熱和體重下降等。影像學(xué)檢查主要表現(xiàn)為彌漫性或播散性肺炎樣浸潤(rùn)、實(shí)變和團(tuán)塊樣病變，易形成空洞和暈征。艾滋病患者合并皮膚隱球菌病時(shí)常表現(xiàn)為潰瘍、大片紅斑、痤瘡或紫紅色結(jié)節(jié)，可伴有病變周邊水腫及疼痛，通常為單個(gè)病變，也可由多個(gè)病變?nèi)诤铣纱笃�，頭面部、四肢比軀干更常見。此外，淋巴結(jié)、眼部、生殖器官、泌尿道、甲狀腺、腎上腺、頭頸部、乳房、骨骼和關(guān)節(jié)、肌肉、肝臟等部位也可發(fā)生隱球菌病，但臨床表現(xiàn)均缺乏特異性。對(duì)于免疫力極度低下的晚期艾滋病患者，肺、皮膚等部位隱球菌病往往不是隱球菌原發(fā)感染所致，而是播散性隱球菌感染的局部表現(xiàn)。

輔助檢查

艾滋病合并CM患者腦脊液壓力常明顯升高，大多數(shù)>250 mmH2O（1 mmH2O=0.01 kPa）。腦脊液多呈非化膿性改變，外觀澄清或稍渾濁；90%以上患者腦脊液細(xì)胞數(shù)輕至中度增多，一般為（4~400）×106/L之間，以單核細(xì)胞為主，但在疾病早期也可以多核細(xì)胞為主。蛋白水平多呈輕至中度升高，葡萄糖和氯化物水平降低。少數(shù)艾滋病合并CM患者腦脊液表現(xiàn)可正�；騼H輕度異常，存在細(xì)菌或結(jié)核桿菌混合感染時(shí)可出現(xiàn)細(xì)胞計(jì)數(shù)和蛋白水平顯著增加。

3.2　病原學(xué)檢查　

3.2.1　直接鏡檢　

利用分泌物、腦脊液、支氣管灌洗液等標(biāo)本進(jìn)行墨汁染色后直接鏡檢是檢測(cè)隱球菌的常用方法，方便快捷。在艾滋病患者的臨床標(biāo)本中，墨汁染色的敏感度可達(dá)80％，離心后再行墨汁染色可進(jìn)一步提高檢出率。

3.2.2　隱球菌培養(yǎng)　

隱球菌病病原學(xué)診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，具有較高敏感性，但耗時(shí)較長(zhǎng)，檢測(cè)樣本包括腦脊液、血液、支氣管灌洗液和痰液等。培養(yǎng)時(shí)，隱球菌在室溫或37 ℃下3~4天開始生長(zhǎng)，但經(jīng)抗真菌治療者，隱球菌開始生長(zhǎng)時(shí)間可晚至3周。在艾滋病合并CM患者中，腦脊液和血液隱球菌培養(yǎng)陽性率分別為90%和70%。

3.2.3CrAg 檢測(cè)　

通過檢測(cè)隱球菌莢膜多糖抗原診斷隱球菌感染的方法，檢測(cè)樣本包括血液、腦脊液和尿液等。常見CrAg檢測(cè)方法有乳膠凝集試驗(yàn)（LA）、酶聯(lián)免疫分析法（EIA）和側(cè)流免疫層析法（LFA）等，其中LFA在臨床上應(yīng)用最為廣泛，已被2022年WHO隱球菌診療指南推薦作為首選CrAg檢測(cè)方法。

CrAg 檢測(cè)用于診斷隱球菌感染也有一定局限性：①抗原濃度過高引起的“后帶現(xiàn)象（postzone effect）”以及抗原濃度過低引起的“前帶現(xiàn)象（prozone effect）”，均會(huì)導(dǎo)致假陰性結(jié)果；②類風(fēng)濕因子陽性、HIV感染、惡性腫瘤等宿主基礎(chǔ)疾病，接受羥乙基淀粉治療等均可導(dǎo)致假陽性結(jié)果；③目前僅能進(jìn)行定性和半定量檢測(cè)；④無法區(qū)分隱球菌種類和鑒定隱球菌基因型；⑤CrAg滴度變化及轉(zhuǎn)陰不宜單獨(dú)作為療效監(jiān)測(cè)和停藥判斷指標(biāo)，是否停藥應(yīng)以微生物學(xué)檢查和臨床改善情況為準(zhǔn)；

3.2.4　組織病理學(xué)檢查　

檢測(cè)病變組織中隱球菌成分的金標(biāo)準(zhǔn)，敏感度高于墨汁染色，檢測(cè)樣本包括肺組織、淋巴結(jié)、皮膚、腦組織及消化道組織等，六胺銀（GMS）、過碘酸-無色品紅（PAS）、阿爾辛藍(lán)（AB）及蘇木素伊紅（HE）是常用的染色方法。

3.2.5　分子生物學(xué)檢測(cè)　

以聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）為基礎(chǔ)的多重PCR、實(shí)時(shí)熒光定量PCR（RT-PCR）和巢式PCR 等分子生物學(xué)檢測(cè)技術(shù)用于檢測(cè)隱球菌感染，具有高效、快速和準(zhǔn)確的特點(diǎn)。一項(xiàng)在烏干達(dá)進(jìn)行的小樣本研究顯示，多重PCR技術(shù)用于檢測(cè)隱球菌感染具有100%的敏感性和特異性，還在區(qū)分復(fù)發(fā)與矛盾型免疫重建炎性綜合征（immune reconstruction inflammatory syndrome，IRIS）方面具有特殊價(jià)值。此外，RT-PCR 方法的檢測(cè)靈敏度為96.4%，特異性為100%，且可明確區(qū)分新型隱球菌和格特隱球菌感染。巢式PCR技術(shù)同樣在隱球菌檢測(cè)和菌種鑒定方面表現(xiàn)出較高的準(zhǔn)確性，其檢測(cè)敏感性在89%~100%之間，特異性為100%。

3.2.6　宏基因測(cè)序　

研究顯示，二代宏基因組測(cè)序（mNGS）診斷HIV陰性人群腦脊液中隱球菌感染的敏感性為93.5%，特異性為96%，陽性預(yù)測(cè)值為87.8%，陰性預(yù)測(cè)值為98%。在艾滋病患者中，mNGS診斷隱球菌感染的靈敏度為44.3%，特異度為99.8%，其中肺泡灌洗液靈敏度高于腦脊液（87.5% vs. 33.3%）。該方法檢測(cè)成本高，易受外源微生物污染的干擾，提取隱球菌等厚壁真菌核酸效率低，檢測(cè)結(jié)果需結(jié)合臨床表現(xiàn)及其他輔助檢查結(jié)果進(jìn)行綜合分析。

3.3　影像學(xué)檢查　

艾滋病患者合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌病或肺隱球菌病時(shí)，頭顱和肺部影像學(xué)改變多種多樣，缺乏特異性，且常因其他病原體感染而呈現(xiàn)重疊影像學(xué)表現(xiàn)，因而對(duì)疾病診斷意義有限，需結(jié)合患者具體情況綜合分析。中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌病的影像學(xué)表現(xiàn)可分為腦實(shí)質(zhì)改變（如假性囊腫、結(jié)節(jié)或腫塊、彌漫性腦水腫等），腦膜改變（腦膜強(qiáng)化、腦室擴(kuò)張）及混合型改變。近半數(shù)患者頭顱CT無異常發(fā)現(xiàn)，而頭顱MRI可提高對(duì)CM 病灶的早期發(fā)現(xiàn)。肺隱球菌病患者胸部X線及CT檢查表現(xiàn)呈多樣性，既可表現(xiàn)為肺實(shí)質(zhì)改變，也可表現(xiàn)為肺間質(zhì)改變，也可同時(shí)出現(xiàn)肺實(shí)質(zhì)與肺間質(zhì)改變，輕者僅表現(xiàn)為雙肺下部紋理增加，一般不出現(xiàn)纖維變和鈣化，肺門淋巴結(jié)腫大和肺萎陷少見。

診斷與鑒別診斷

診斷依據(jù)：①血清CrAg檢測(cè)結(jié)果呈陽性；②缺乏診斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肺、皮膚等靶器官隱球菌病的構(gòu)成要件。隱球菌抗原血癥需與隱球菌病患者血液中檢出隱球菌抗原的情況相鑒別，后者屬于在疾病過程中伴隨出現(xiàn)的抗原血癥，患者具有明確的靶器官病灶、臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)值異常，不屬于隱球菌抗原血癥定義的范疇。

4.2　隱球菌性腦膜炎　

艾滋病患者出現(xiàn)頭痛、發(fā)熱、惡心嘔吐、意識(shí)改變、嗜睡、記憶力減退等臨床表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)考慮合并CM可能。腦脊液檢查結(jié)果呈非化膿性腦膜炎改變，加上病原學(xué)檢查出現(xiàn)以下陽性結(jié)果之一者，即可診斷。①腦脊液墨汁染色鏡檢發(fā)現(xiàn)隱球菌；②腦脊液隱球菌培養(yǎng)陽性；③腦脊液隱球菌莢膜抗原陽性；④腦脊液隱球菌核酸檢查陽性；⑤腦脊液mNGS檢測(cè)發(fā)現(xiàn)隱球菌感染證據(jù)。依據(jù)臨床表現(xiàn)、顱內(nèi)壓高低、是否存在意識(shí)障礙等，可將艾滋病患者合并的CM分為輕型、中型和重型。

本病需與以下疾病相鑒別：

1）結(jié)核性腦膜炎：艾滋病患者易合并結(jié)核性腦膜炎，患者臨床表現(xiàn)與CM相近，容易混淆。與合并CM的患者相比，合并結(jié)核性腦膜炎的患者低熱、盜汗、體重減輕等結(jié)核中毒癥狀較為明顯，出現(xiàn)持續(xù)性高熱、難治性高顱壓和劇烈頭疼的可能性較低。鑒別診斷有賴于病原學(xué)檢查。

2）神經(jīng)梅毒：艾滋病合并神經(jīng)梅毒患者多出現(xiàn)腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)和/或蛋白量異常，通常腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)>20×106/L、CSF蛋白量>0.5 g/L，需與CM相鑒別。腦脊液梅毒實(shí)驗(yàn)陽性是診斷神經(jīng)梅毒的關(guān)鍵病原學(xué)依據(jù)。

3）病毒性腦炎：艾滋病患者易發(fā)生單純皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、乳頭多瘤空泡病毒感染而發(fā)生病毒性腦炎，患者多有呼吸道或胃腸道感染史，一般以神志、意識(shí)改變?yōu)橹�，少有�?yán)重高顱壓出現(xiàn)，可伴有腦電圖異常，與CM臨床表現(xiàn)有較大差異。鑒別診斷依賴于病原學(xué)檢查。

4.3　其他部位隱球菌病　

對(duì)于免疫功能嚴(yán)重受損的艾滋病患者而言，肺、皮膚、淋巴結(jié)等部位隱球菌病往往不是隱球菌原發(fā)感染所致，而是播散性隱球菌病的局部表現(xiàn)。艾滋病患者單獨(dú)合并肺隱球菌病的概率低于單獨(dú)合并CM，兩者混合存在的可能性更高。如果合并CM的艾滋病患者胸部影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)，應(yīng)高度懷疑合并肺隱球菌病。診斷依據(jù)包括：①咳嗽、咯痰、胸痛，甚至胸膜炎表現(xiàn)；②痰或支氣管灌洗液涂片及培養(yǎng)找到隱球菌；③影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肺間質(zhì)浸潤(rùn)、彌漫性浸潤(rùn)、粟粒樣病灶或肺部孤立的結(jié)節(jié)狀陰影，偶有空洞形成。肺隱球菌病應(yīng)與肺結(jié)核、馬爾尼菲籃狀菌肺炎、肺曲霉菌病和肺部腫瘤等相鑒別。

艾滋病患者出現(xiàn)皮膚隱球菌病往往預(yù)示著全身播散性隱球菌病的發(fā)生，診斷依據(jù)包括：①皮膚出現(xiàn)丘疹、斑丘疹、紫泡、膿皰、紫色結(jié)節(jié)、膿腫、潰瘍等皮損；②血清CrAg檢測(cè)陽性，皮損分泌物培養(yǎng)出隱球菌，或皮膚組織活檢發(fā)現(xiàn)隱球菌。皮膚隱球菌病等應(yīng)與馬爾尼菲籃狀菌病、傳染性軟疣等相鑒別。

如果患者兩個(gè)或兩個(gè)以上器官發(fā)生明確診斷的隱球菌病，則該患者可診斷為播散性隱球菌病。