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腫瘤局部的免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)所形成的免疫微環(huán)境在腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮關(guān)鍵作用。腫瘤免疫微環(huán)境由腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞（中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞）及其產(chǎn)生的細(xì)胞因子、趨化因子等構(gòu)成，彼此相互作用，形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，影響機(jī)體免疫狀態(tài)。外周血免疫指標(biāo)檢測(cè)可為腫瘤患者的輔助診斷、預(yù)后判斷和療效預(yù)測(cè)提供有價(jià)值的參考依據(jù)，尤其是在免疫治療評(píng)估中具有良好的臨床應(yīng)用潛力。腫瘤患者個(gè)體免疫狀態(tài)差異大，因此檢測(cè)結(jié)果的解釋具有挑戰(zhàn)性。文章針對(duì)腫瘤患者外周血免疫指標(biāo)的臨床價(jià)值和應(yīng)用前景進(jìn)行評(píng)論。

免疫細(xì)胞分群是采用流式細(xì)胞術(shù)對(duì)不同類型的外周血免疫細(xì)胞進(jìn)行分類和計(jì)數(shù)，可通過(guò)免疫熒光標(biāo)記的方式對(duì)某一類免疫細(xì)胞的不同亞型進(jìn)行鑒別和定量檢測(cè)。免疫細(xì)胞分群可用于監(jiān)測(cè)機(jī)體的免疫狀態(tài)，在病原體感染、自身免疫病等疾病中具有重要的臨床價(jià)值。在針對(duì)腫瘤患者的臨床研究中，關(guān)注較多的指標(biāo)包括中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-tolymphocyte ratio，NLR）、單核細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（monocyte-to-lymphocyte ratio，MLR）和T細(xì)胞亞群。

NLR是基于血常規(guī)指標(biāo)計(jì)算出的炎癥指標(biāo)，主要用于評(píng)估機(jī)體免疫功能和炎癥狀態(tài)。在細(xì)菌感染或急性組織損傷時(shí)，中性粒細(xì)胞增多，導(dǎo)致NLR升高；而在病毒感染時(shí)，淋巴細(xì)胞增多，使NLR降低。此外，年齡、遺傳因素和藥物等也可能對(duì)NLR產(chǎn)生影響。在腫瘤患者中，NLR升高可輔助診斷肺癌和乳腺癌。在預(yù)后判斷方面，高NLR與多種實(shí)體腫瘤患者的預(yù)后不良相關(guān)，并可作為腫瘤進(jìn)展的預(yù)測(cè)指標(biāo)。當(dāng)結(jié)直腸癌患者NLR>2.8時(shí)，其總體生存期（overall survival，OS）顯著降低；NLR>2.6與胰腺癌患者OS和無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）縮短密切相關(guān)。此外，高NLR乳腺癌患者對(duì)以艾瑞伯林為基礎(chǔ)的治療方案反應(yīng)不佳，預(yù)后差。在接受納武利尤單抗治療的非小細(xì)胞肺癌患者中，高NLR的患者預(yù)后不良。

與NLR類似，MLR亦可用于評(píng)估機(jī)體免疫系統(tǒng)功能狀態(tài)。在某些感染性疾病或自身免疫性疾病中，MLR升高可提示患者可能存在免疫失調(diào)。在腫瘤患者中，MLR也會(huì)升高，可用于胃癌和前列腺癌的輔助診斷。此外，高M(jìn)LR是2B型宮頸癌復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與胃癌患者的不良預(yù)后亦密切相關(guān)。在臨床治療中，高M(jìn)LR與乳腺癌治療相關(guān)心臟毒性有關(guān)；在接受一線程序性死亡受體-1（programmed death 1，PD-1）抑制劑治療的非小細(xì)胞癌患者中，低MLR患者的PFS顯著延長(zhǎng)。

在腫瘤患者中，外周血T細(xì)胞亞群的變化與臨床療效和患者預(yù)后密切相關(guān)。一項(xiàng)針對(duì)接受吉西他濱治療的胰腺癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，2個(gè)化療周期后，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）或CD4⁺/CD8⁺比值下降預(yù)示著更長(zhǎng)的生存期。還有研究結(jié)果顯示，CD4⁺/CD8⁺比值下降與小細(xì)胞肺癌患者淋巴轉(zhuǎn)移有關(guān)，接受放射治療后，患者淋巴細(xì)胞減少，CD4⁺/CD8⁺比值隨之降低。此外，在接受貝伐珠單抗治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，高CD8⁺/Treg比值被認(rèn)為是預(yù)后良好的因素之一。在接受PD-1/程序性死亡受體-配體1（programmed death-ligand 1，PDL1）抑制劑治療的腫瘤患者中，高CD8⁺CD28⁺T細(xì)胞水平預(yù)示著患者對(duì)免疫治療反應(yīng)良好，CD8⁺CD28⁺T細(xì)胞可作為反映免疫治療反應(yīng)的潛在標(biāo)志物。針對(duì)肺癌患者的一項(xiàng)研究結(jié)果表明，Treg比例增高與患者的不良預(yù)后有關(guān)。

外周血細(xì)胞因子是由多種類型的細(xì)胞（主要為免疫細(xì)胞）產(chǎn)生并釋放到循環(huán)系統(tǒng)中的蛋白質(zhì)分子，包括干擾素、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）、集落刺激因子。細(xì)胞因子可通過(guò)與特定受體結(jié)合，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)和其他相關(guān)生理過(guò)程。在機(jī)體免疫應(yīng)答中，外周血細(xì)胞因子能夠促進(jìn)或抑制免疫反應(yīng)，并參與調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和其他免疫效應(yīng)器官之間的相互作用。近年來(lái)，外周血細(xì)胞因子在腫瘤患者中的臨床價(jià)值日益受到關(guān)注。有研究結(jié)果顯示，血清IL-6、IL-8、TNF-α和癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原（carbohydrate antigen，CA）72-4的聯(lián)合診斷模型可用于胃癌早期篩查。另外，血清細(xì)胞因子水平與腫瘤患者預(yù)后也密切相關(guān)，其中研究最為廣泛的指標(biāo)是IL-6。一項(xiàng)包含23種腫瘤的Meta分析結(jié)果顯示，在晚期腫瘤患者中，血清IL-6水平升高與患者的不良預(yù)后相關(guān)，與腫瘤類型無(wú)關(guān)。血清IL-8和TNF-α水平與乳腺癌臨床分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。LI等的研究結(jié)果顯示，血清巨噬細(xì)胞炎癥蛋白（macrophage inflammatory protein，MIP）-1α和MIP -1β水平與乳腺癌患者臨床分期有關(guān)。

在與治療相關(guān)的臨床研究中，血清細(xì)胞因子也具有應(yīng)用潛力。在接受FOLFIRINOX化療方案治療的胰腺癌患者中，血清白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑（interleukin 1 receptor antagonist，IL-1RA）、IL-7、IL-18和MIP-1β水平與患者總體生存期密切相關(guān)。血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1、IL-6、IL-8和IL-10可作為免疫治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)或預(yù)后判斷因素，如基線血清IL-8水平可預(yù)測(cè)黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌患者抗PD-1治療的反應(yīng)性，基線血清IL-10水平與黑色素瘤復(fù)發(fā)有關(guān)。

腫瘤相關(guān)自身抗體（tumor-associated autoantibody，TAAb）是指由腫瘤相關(guān)抗原（tumor-associated antigen，TAA）刺激B細(xì)胞活化增殖而產(chǎn)生的針對(duì)TAA的自身抗體。TAAb非常穩(wěn)定，在患者出現(xiàn)臨床癥狀的數(shù)月，甚至數(shù)年之前就可以被檢測(cè)到，即使在相應(yīng)抗原消失后仍能持久存在，因此在腫瘤早期診斷方面具有重要價(jià)值。CUI等的研究結(jié)果顯示，血清大鼠肉瘤病毒基因家族成員（neuroblastoma-rat sarcoma，NRAS）、乳脂球表皮生長(zhǎng)因子8（milk fat globule epidermal growth factor like 8，MFGE8）、蛋白酪氨酸磷酸酶 4A1（protein tyrosine phosphatase type IVA1，PTP4A1）和RAS相關(guān)2（RAS-related 2，RRAS2）抗體聯(lián)合檢測(cè)可用于胃癌的輔助診斷。LOU等的研究結(jié)果顯示，血清干擾素誘導(dǎo)蛋白5（interferon-induced protein with tetratricopeptide repeat 5，IFIT5）、苯丙氨酸羥化酶（phenylalanine hydroxylase，PAH）和Fc ε受體Ⅱ（Fc epsilon receptor Ⅱ，F(xiàn)CER2）抗體可用于前列腺癌的早期診斷。在肝細(xì)胞肝癌、肺癌、食道癌、卵巢癌和骨肉瘤的診斷中，不同種類的血清TAAb也表現(xiàn)出一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

目前，有關(guān)TAAb與腫瘤患者預(yù)后關(guān)系的研究較少。LI等發(fā)現(xiàn)，血清蛋白基因產(chǎn)物9.5（protein gene product 9.5，PGP9.5）水平與肺癌患者的不良預(yù)后有關(guān)。DEMIRCAN等發(fā)現(xiàn)，血清高水平硒蛋白P（selenoprotein P，SEPP）可用于乳腺癌復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)。在接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者中，低血清水平的延胡索酸脫氫酶（fumarate dehydrogenase，F(xiàn)H）、17-β-羥基類固醇脫氫酶10（hydroxysteroid 17-beta dehydrogenase 10，HSD170B）、人食管鱗狀上皮癌抗原（New York esophugeal squamous cell carcinoma-1，NY-ESO-1）和波形蛋白抗體與患者更長(zhǎng)的OS密切相關(guān)。基于5種TAAb[腫瘤蛋白53（protein 53，p53）、乳腺癌易感基因2（breastcancer gene 2，BRCA2）、HUD、三基序蛋白21（tripartite motif-containing protein 21，TRIM21）和NY-ESO-1]的聯(lián)合檢測(cè)方法可預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的反應(yīng)，且5種TAAb 聯(lián)合檢測(cè)陽(yáng)性的患者具有更長(zhǎng)的PFS。

免疫檢查點(diǎn)在免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)中扮演著關(guān)鍵角色，阻斷細(xì)胞膜上的免疫檢查點(diǎn)是一種有效的腫瘤治療策略。細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）是首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的功能性免疫檢查點(diǎn)。CTLA-4可在T細(xì)胞初始活化階段抑制淋巴結(jié)中的T細(xì)胞，PD-1通路可在免疫應(yīng)答后期抑制已激活的T細(xì)胞。因此，抗CTLA-4抗體和抗PD-1/PD-L1抗體在多種實(shí)體腫瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤中具有廣泛的應(yīng)用前景。近年來(lái)，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)了一系列可溶性免疫檢查點(diǎn)，如可溶性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（soluble cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，sCTLA-4）和可溶性程序性死亡受體-1（soluble programmed death-1，sPD-1），這2種可溶性免疫檢查點(diǎn)是細(xì)胞膜上免疫檢查點(diǎn)的功能組分，由免疫細(xì)胞分泌并可擴(kuò)散至外周血，其水平變化會(huì)影響腫瘤的發(fā)生和患者的療效、預(yù)后。

隨著腫瘤免疫治療的快速發(fā)展，外周血可溶性免疫檢查點(diǎn)作為潛在的標(biāo)志物在腫瘤診斷中引起了廣泛關(guān)注。血清sCTLA-4被認(rèn)為是卵巢癌的輔助診斷指標(biāo)。血漿中的可溶性程序性死亡受體-配體2（soluble programmed death-ligand2，sPD-L2）可用于肺癌患者的輔助診斷。聯(lián)合應(yīng)用血清可溶性T淋巴細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白3（T cell immunoglobulin domain and mucin domain-3，TIM-3）和鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag）能夠提高口腔鱗癌的診斷準(zhǔn)確率。血清可溶性CD137對(duì)侵襲性非小細(xì)胞肺癌和肝細(xì)胞肝癌具有較高的輔助診斷價(jià)值。在預(yù)后判斷方面，高血清sCTLA-4水平與膠質(zhì)瘤患者PFS顯著縮短有關(guān)；高水平的血清可溶性CD86與骨髓瘤患者的不良預(yù)后密切相關(guān)。此外，結(jié)直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者血清sTIM-3水平顯著高于未復(fù)發(fā)患者（P<0.05）。

在與治療相關(guān)的臨床研究中，血清可溶性免疫檢查點(diǎn)也顯示出其應(yīng)用潛能。在采用納武單抗治療的胃癌患者中，高血漿sPD-1水平與患者PFS縮短顯著相關(guān)，可作為預(yù)測(cè)患者預(yù)后的指標(biāo)。非小細(xì)胞肺癌患者接受抗PD-1治療后，高sPD-1水平與患者更長(zhǎng)的OS密切相關(guān)；高可溶性程序性死亡受體-配體1（soluble programmed death-ligand 1，sPD-L1）水平與患者較短的PFS密切相關(guān)。LI等的研究結(jié)果顯示，新輔助化療后達(dá)到完全緩解或部分緩解的三陰性乳腺癌患者血清sPD-1和sPD-L1水平明顯低于治療反應(yīng)不佳患者（P<0.05）。