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作者：李月　滕小艷　丁思穎　胡劉平　杜玉珍

（上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科，上海 201306）

引用本文：李月，滕小艷，丁思穎，等. NLR對(duì)不同類(lèi)型實(shí)體腫瘤遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值[J]. 檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)，2024，39（4）：324-329.

摘要

目的：探討中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）在不同類(lèi)型實(shí)體腫瘤遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移中的預(yù)測(cè)價(jià)值。

方法：選取2021年1月—2023年8月上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院實(shí)體腫瘤患者259例，其中消化系統(tǒng)惡性腫瘤94例、呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤78例、乳腺惡性腫瘤37例、其他實(shí)體腫瘤50例。將TNM分期為Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期的104例患者納入無(wú)遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移組，將TNM分期為Ⅳ期的155例患者納入遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移組。檢測(cè)所有患者血常規(guī)和淋巴細(xì)胞亞群、自然殺傷（NK）細(xì)胞，計(jì)算中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）、血小板/淋巴細(xì)胞比值（PLR）、淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比值（LMR）。對(duì)2021年1—8月的47例實(shí)體腫瘤患者進(jìn)行36個(gè)月的隨訪，以是否發(fā)生遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移為終點(diǎn)事件。采用二元Logistic回歸分析評(píng)估實(shí)體腫瘤患者遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。采用多元Logistic回歸分析進(jìn)行分層分析。采用受試者工作特征（ROC）曲線評(píng)價(jià)各項(xiàng)指標(biāo)判斷實(shí)體腫瘤患者遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移的效能。采用Kaplan-Meier生存曲線分析實(shí)體腫瘤患者的無(wú)疾病生存期（DFS）。

結(jié)果：遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移組與無(wú)遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移組之間男性所占比例、白細(xì)胞（WBC）計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞（RBC）計(jì)數(shù)、血紅蛋白（Hb）、血細(xì)胞比容（HCT）、中性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)（NEUT#）、淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù)（LYMPH#）、單核細(xì)胞絕對(duì)數(shù)（MO#）、NLR、PLR和LMR差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其他指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，NLR是實(shí)體腫瘤患者發(fā)生遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[比值比（OR）=1.488，95%可信區(qū)間（CI）為1.250～1.771，P<0.001]。ROC曲線分析結(jié)果顯示，NLR判斷實(shí)體腫瘤患者發(fā)生遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移的曲線下面積為0.774。根據(jù)NLR的最佳臨界值（2.34）將所有實(shí)體腫瘤患者分為高NLR（NLR>2.34）組和低NLR（NLR≤2.34）組。與低NLR組比較，高NLR組輔助性T細(xì)胞、細(xì)胞毒性T細(xì)胞、NK細(xì)胞和雙陰性T細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)均顯著減少（P<0.05），B細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)顯著增多（P=0.001）；2個(gè)組之間雙陽(yáng)性T細(xì)胞差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.676）。多元Logistic回歸分析結(jié)果顯示，在不同類(lèi)型實(shí)體腫瘤中，NLR均為患者發(fā)生遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素（P<0.05）。TNM Ⅳ期患者NLR顯著高于TNM Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期患者（P<0.001），TNM Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期患者之間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。Kaplan-Meier生存曲線分析結(jié)果顯示，高NLR組無(wú)疾病生存期（DFS）顯著短于低NLR組（P<0.001），遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移發(fā)生率顯著高于低NLR組（P<0.001）。

結(jié)論：NLR對(duì)不同類(lèi)型實(shí)體腫瘤的遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移均有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，其升高可能與實(shí)體腫瘤患者免疫抑制增強(qiáng)有關(guān)。

關(guān)鍵詞

中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值；實(shí)體腫瘤；遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移

2020年全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，腫瘤是70歲以下人群的第一大死因。肺癌、結(jié)腸癌、肝癌、胃癌和乳腺癌等實(shí)體腫瘤的發(fā)生率和死亡率居高不下；約90%的實(shí)體腫瘤晚期患者死亡的原因與腫瘤遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移有關(guān)。實(shí)體腫瘤遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移標(biāo)志物的研究越來(lái)越受到關(guān)注：如采用甲胎蛋白預(yù)測(cè)胃癌肝轉(zhuǎn)移，采用癌胚抗原預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌、肺癌的遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移，采用白血病抑制因子預(yù)測(cè)前列腺癌的遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移，采用細(xì)胞因子預(yù)測(cè)甲狀腺腫瘤的遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移。然而，目前尚缺乏可預(yù)測(cè)實(shí)體腫瘤遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移的通用標(biāo)志物的報(bào)道。實(shí)體腫瘤的遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移與人體免疫系統(tǒng)的功能密切相關(guān)。外周血免疫細(xì)胞可反映機(jī)體免疫功能的總體狀態(tài)，中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）、血小板/淋巴細(xì)胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）、淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比值（lymphocyte-to-monocyte ratio，LMR）是外周血細(xì)胞分類(lèi)計(jì)數(shù)衍生的免疫功能參數(shù)。有研究結(jié)果顯示，LMR和PLR可作為鼻咽癌患者的預(yù)后評(píng)估指標(biāo)；NLR升高的鱗狀上皮細(xì)胞腫瘤患者死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著升高；NLR升高的分化型甲狀腺癌患者發(fā)生遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)增高；另外，NLR升高還與腫瘤治療的響應(yīng)相關(guān)。NLR、LMR或PLR是否可作為實(shí)體腫瘤遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移的通用標(biāo)志物鮮有報(bào)道。為此，本研究擬探討NLR、LMR和PLR在實(shí)體腫瘤遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移評(píng)估中的作用。

1.1　研究對(duì)象

選取2021年1月—2023年8月上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院實(shí)體腫瘤患者259例，其中男142例、女117例，年齡33～88歲；包括消化系統(tǒng)惡性腫瘤94例、呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤78例、乳腺惡性腫瘤37例、其他實(shí)體腫瘤50例（泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤28例、頭頸部惡性腫瘤13例、其他9例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）>18周歲；2）經(jīng)病理學(xué)檢查或影像學(xué)檢查確診為實(shí)體腫瘤；3）未合并其他嚴(yán)重疾病、感染性疾病或炎癥性疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）繼發(fā)性腫瘤；2）合并其他惡性腫瘤；3）合并感染性疾�。ò�括新型冠狀病毒）或炎癥性疾病；4）合并心、腦、肺、腎等重要器官?lài)?yán)重疾病。將TNM分期為Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期的104例患者納入無(wú)遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移組，將TNM分期為Ⅳ期的155例患者納入遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移組。本研究經(jīng)上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)（2019-019），所有患者均知情同意。

1.2　方法

1.2.1　臨床資料和樣本采集

在醫(yī)院信息管理系統(tǒng)中收集所有患者的臨床資料，包括性別、年齡、TNM分期。采集所有患者術(shù)后靜脈血2 mL，乙二胺四乙酸二鉀抗凝。

1.2.2　血常規(guī)檢測(cè)

采用XN-2800全自動(dòng)血液分析儀或XN-350全自動(dòng)血液分析儀（日本Sysmex公司）及配套試劑檢測(cè)血常規(guī)，項(xiàng)目包括白細(xì)胞（white blood cell，WBC）計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞（red blood cell，RBC）計(jì)數(shù)、血細(xì)胞比容（hematocrit，HCT）、血小板（platelet，PLT）計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)（the absolute value of neutrophils，NEUT#）、淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù)（the absolute value of lymphocytes，LYMPH#）、單核細(xì)胞絕對(duì)數(shù)（the absolute value of monocytes，MO#）、嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)（the absolute value of eosinophils，EO#）、嗜堿性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)（the absolute value of basophils，BASO#）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）。計(jì)算NLR、PLR和LMR。

1.2.3　淋巴細(xì)胞亞群和自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞分類(lèi)計(jì)數(shù)

采用DxFLEX流式細(xì)胞儀（美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司）及配套試劑檢測(cè)淋巴細(xì)胞亞群和NK細(xì)胞，項(xiàng)目包括輔助性T細(xì)胞（CD3⁺CD4⁺）、細(xì)胞毒性T 細(xì)胞（CD3⁺CD8⁺） 、NK細(xì)胞（CD16⁺CD56⁺）、雙陰性T細(xì)胞（CD3⁺CD4^-CD8^-）、雙陽(yáng)性T細(xì)胞（CD3⁺CD4⁺CD8⁺）、B細(xì)胞（CD19⁺）。

1.3　隨訪

收集2021年1—8月47例實(shí)體腫瘤患者術(shù)后1個(gè)月復(fù)查時(shí)的血常規(guī)檢測(cè)結(jié)果，并計(jì)算NLR。對(duì)47例實(shí)體腫瘤患者進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間最長(zhǎng)為36個(gè)月，以是否發(fā)生遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移為終點(diǎn)事件。

1.4　統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以x̅±s表示，2個(gè)組之間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。呈非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（M）[四分位數(shù)（P₂₅～P₇₅）]表示，組間比較采用U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例或率表示，組間比較采用χ²檢驗(yàn)。采用Logistic回歸分析評(píng)估實(shí)體腫瘤患者發(fā)生遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。采用多元Logistic回歸分析進(jìn)行分層分析。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評(píng)價(jià)各項(xiàng)指標(biāo)判斷實(shí)體腫瘤患者遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移的效能。采用Kaplan-Meier生存曲線分析實(shí)體腫瘤患者的無(wú)疾病生存期（disease-free survival，DFS）。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.1　無(wú)遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移組和遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移組各項(xiàng)指標(biāo)比較

遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移組與無(wú)遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移組之間性別、WBC計(jì)數(shù)、RBC計(jì)數(shù)、Hb、HCT、NEUT#、LYMPH#、EO#、NLR、PLR和LMR差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），年齡、PLT計(jì)數(shù)和BASO#差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.2　實(shí)體腫瘤患者發(fā)生遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素

多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，NLR是實(shí)體腫瘤患者發(fā)生遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[比值比（odds ratio，OR）=1.488，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）為1.250～1.771，P<0.001]。見(jiàn)表2。

ROC曲線分析結(jié)果顯示，NLR判斷實(shí)體腫瘤患者遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移的曲線下面積（95%CI）為0.774（0.714～0.833）（P<0.001），最佳臨界值為2.34，敏感性為82.6%，特異性為70.2%。見(jiàn)圖1。

2.3　NLR水平與外周血免疫細(xì)胞亞群的相關(guān)性

根據(jù)NLR的最佳臨界值（2.34）將實(shí)體腫瘤患者分為高NLR（NLR>2.34）組和低NLR（NLR≤2.34）組。與低NLR組比較，高NLR組輔助性T細(xì)胞、細(xì)胞毒性T細(xì)胞、NK細(xì)胞和雙陰性T細(xì)胞均顯著降低（P<0.05），B細(xì)胞顯著升高（P=0.001）；2個(gè)組之間雙陽(yáng)性T細(xì)胞差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.676）。見(jiàn)表3。

2.4　不同實(shí)體腫瘤類(lèi)型和TNM分期患者NLR比較

多元Logistic回歸分析結(jié)果顯示，在消化系統(tǒng)實(shí)體腫瘤、呼吸系統(tǒng)實(shí)體腫瘤、乳腺癌和其他實(shí)體腫瘤中，NLR均為患者發(fā)生遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素（OR值分別為1.408、1.581、5.516、1.302，95%CI分別為1.133～1.749、1.070～2.336、1.366～22.268、1.020～1.663，P<0.05）。

TNM Ⅳ期患者的NLR為5.11±4.34，顯著高于TNM Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期患者（2.40±1.67、2.16±0.74、2.28±1.71）（P<0.001）；TNM Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期患者之間NLR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.5　不同NLR水平實(shí)體腫瘤患者預(yù)后分析

根據(jù)NLR的最佳臨界值（2.34）將隨訪的47例實(shí)體腫瘤患者分為高NLR（NLR>2.34）組（19例）和低NLR（NLR≤2.34）組（28例）。高NLR組有14例（85.7%）發(fā)生遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移，低NLR組有4例（26.3%）發(fā)生遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移。Kaplan-Meier生存曲線分析結(jié)果顯示，高NLR組DFS顯著短于低NLR組（P<0.001），高NLR組遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移發(fā)生率顯著高于低NLR組（P<0.001）。見(jiàn)圖2。

遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移是實(shí)體腫瘤患者預(yù)后不良的主要原因，及時(shí)發(fā)現(xiàn)對(duì)改善實(shí)體腫瘤患者的預(yù)后意義重大。腫瘤的遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移與機(jī)體免疫功能密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，NLR是實(shí)體腫瘤患者發(fā)生遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=1.488，95%CI為1.250～1.771，P<0.001），其判斷實(shí)體腫瘤患者發(fā)生遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移的曲線下面積為0.774，敏感性為82.6%，特異性為70.2%。NLR升高提示機(jī)體中性粒細(xì)胞相對(duì)增加，淋巴細(xì)胞相對(duì)減少，機(jī)體免疫失衡。有研究結(jié)果顯示，中性粒細(xì)胞在抗腫瘤反應(yīng)中發(fā)揮抑制作用，增多的中性粒細(xì)胞和逃逸的腫瘤細(xì)胞均會(huì)產(chǎn)生細(xì)胞因子和趨化因子，促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展。腫瘤細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子——白細(xì)胞介素-17（interleukin-17，IL-17）會(huì)激活初始中性粒細(xì)胞，使其轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（tumor-associated neutrophil，TAN），TAN可促進(jìn)金屬蛋白酶及其他酶的產(chǎn)生，重塑細(xì)胞外基質(zhì)，為腫瘤遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移提供轉(zhuǎn)移前生態(tài)位。同時(shí)，外周血中增多的中性粒細(xì)胞還能抑制淋巴細(xì)胞、活化T細(xì)胞和NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用，為腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸提供條件。細(xì)胞毒性作用是人體免疫系統(tǒng)對(duì)抗腫瘤的主要方式，是影響惡性腫瘤患者預(yù)后的重要因素。

為進(jìn)一步了解實(shí)體腫瘤患者NLR與機(jī)體免疫功能狀態(tài)的關(guān)系，本研究檢測(cè)并分析了實(shí)體腫瘤患者的免疫細(xì)胞亞群，結(jié)果顯示，與低NLR組比較，高NLR組輔助性T細(xì)胞（CD3⁺CD4⁺）、細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CD3⁺CD8⁺）、NK細(xì)胞和雙陰性T細(xì)胞（CD3⁺CD4^-CD8^-）絕對(duì)計(jì)數(shù)均顯著減少（P<0.05）。這說(shuō)明在NLR升高的實(shí)體腫瘤患者中，發(fā)揮抗腫瘤作用的免疫細(xì)胞均顯著減少，抗腫瘤作用減弱，機(jī)體處于免疫抑制和促轉(zhuǎn)移的狀態(tài)。WU等的研究結(jié)果顯示，雙陰性T細(xì)胞在腫瘤進(jìn)展中通過(guò)細(xì)胞死亡途徑促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡，與本研究結(jié)果一致。本研究結(jié)果還顯示，高NLR組B細(xì)胞（CD19⁺）絕對(duì)計(jì)數(shù)高于低NLR組（P=0.001），提示NLR升高的實(shí)體腫瘤患者體液免疫較活躍。有研究發(fā)現(xiàn)，B細(xì)胞可促進(jìn)腫瘤的淋巴轉(zhuǎn)移，推測(cè)B細(xì)胞可能在遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移中發(fā)揮促進(jìn)作用。本研究中，高NLR組與低NLR組之間雙陽(yáng)性T細(xì)胞（CD3⁺CD4⁺CD8⁺）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提示實(shí)體腫瘤患者NLR的變化與雙陽(yáng)性T細(xì)胞無(wú)關(guān)。

為明確NLR對(duì)實(shí)體腫瘤遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移的影響是否因腫瘤類(lèi)型不同而有所差異，本研究分析了NLR在不同實(shí)體腫瘤遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移中的作用，結(jié)果顯示，在消化系統(tǒng)實(shí)體腫瘤、呼吸系統(tǒng)實(shí)體腫瘤、乳腺癌和其他實(shí)體腫瘤中，NLR均為患者發(fā)生遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素（OR值分別為1.408、1.581、5.516、1.302，95%CI分別為1.133～1.749、1.070～2.336、1.366～22.268、1.020～1.663，P<0.05）。這提示NLR對(duì)實(shí)體腫瘤遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移的影響與腫瘤類(lèi)型無(wú)關(guān)，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。本研究Kaplan-Meier生存曲線分析結(jié)果顯示，高NLR組DFS顯著短于低NLR組（P<0.001），提示高NLR實(shí)體腫瘤患者更易發(fā)生遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移。

綜上所述，NLR對(duì)不同類(lèi)型實(shí)體腫瘤的遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移均有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，或可作為實(shí)體腫瘤發(fā)生遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移的通用標(biāo)志物。在排除感染和炎癥性疾病的情況下，一旦發(fā)現(xiàn)腫瘤患者NLR升高，應(yīng)考慮遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移的可能性。本研究因樣本量原因未分析NLR在單一惡性實(shí)體腫瘤遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移中的價(jià)值，仍需進(jìn)一步探討；另外，本研究結(jié)果為單中心回顧性研究，后續(xù)需要多中心研究數(shù)據(jù)加以驗(yàn)證。

參考文獻(xiàn)（略）