熱門搜索：分會(huì)介紹 | 會(huì)員名單 | 行業(yè)資訊
中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤臨床化療專業(yè)委員會(huì), 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤支持治療專業(yè)委員會(huì). 中國(guó)腫瘤相關(guān)貧血診治專家共識(shí)(2023版)[J]. 中華腫瘤雜志, 2023, 45(12):1032-1040. DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20230711-00289.
摘 要
腫瘤相關(guān)貧血為腫瘤患者常見(jiàn)的不良反應(yīng)，其發(fā)生率與腫瘤類型、治療方案和周期療程等均有關(guān)，其發(fā)病機(jī)制尚未明確。腫瘤相關(guān)貧血有可能導(dǎo)致化療藥物劑量降低、化療時(shí)間延遲、需要輸注紅細(xì)胞等，從而增加患者的治療費(fèi)用、降低化療效果和患者的生存質(zhì)量、縮短生存時(shí)間。腫瘤相關(guān)貧血的主要治療包括輸注紅細(xì)胞、促紅細(xì)胞生成治療和補(bǔ)充鐵劑等�；谖墨I(xiàn)及臨床研究的發(fā)展，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤臨床化療專業(yè)委員會(huì)和腫瘤支持治療專業(yè)委員會(huì)組織專家制定了《中國(guó)腫瘤相關(guān)貧血診治專家共識(shí)(2023版)》，相較于《中國(guó)腫瘤化療相關(guān)貧血診治專家共識(shí)(2019年版)》，2023版共識(shí)采用了新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、納入了中醫(yī)相關(guān)內(nèi)容，旨在為腫瘤相關(guān)貧血患者提供更為合理的診療方案，從而幫助患者改善腫瘤相關(guān)貧血，提高生存質(zhì)量。
【關(guān)鍵詞】惡性腫瘤; 腫瘤相關(guān)貧血; 鐵劑; 促紅細(xì)胞生成治療; 專家共識(shí)
腫瘤相關(guān)貧血(cancer related anemia, CRA)主要是指腫瘤患者在疾病進(jìn)展和(或)治療過(guò)程中發(fā)生的貧血，表現(xiàn)為外周血中單位容積內(nèi)紅細(xì)胞數(shù)減少、血紅蛋白濃度減低或紅細(xì)胞比容(red blood cell specific volume, HCT)降低至正常水平以下。30%~90%的腫瘤患者合并貧血，其發(fā)生率及嚴(yán)重程度與年齡、腫瘤類型、分期、病程、治療方案、藥物劑量及化療期間是否發(fā)生感染等因素有關(guān)。CRA會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)多臟器缺血缺氧性改變和免疫力降低，加劇疾病進(jìn)展，影響預(yù)后，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。出血、溶血、機(jī)體營(yíng)養(yǎng)吸收障礙、遺傳性疾病、腎功能不全、內(nèi)分泌紊亂及患者接受長(zhǎng)期多種治療等均為CRA發(fā)生的主要原因。惡性腫瘤本身也能通過(guò)多種途徑導(dǎo)致或加重貧血，如腫瘤直接侵犯骨髓產(chǎn)生細(xì)胞因子導(dǎo)致鐵吸收障礙，腫瘤侵犯血管或器官導(dǎo)致慢性失血等。多數(shù)情況下，CRA屬于低增生、正細(xì)胞性貧血，血清鐵和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度降低，而血清鐵蛋白正�；蛏摺�
化療藥物可通過(guò)阻斷紅系前體細(xì)胞的合成直接影響骨髓造血。細(xì)胞毒性藥物的骨髓抑制效應(yīng)可能會(huì)在重復(fù)治療周期的過(guò)程中蓄積，導(dǎo)致貧血的發(fā)生率和嚴(yán)重程度隨著化療周期增多而增高和加重。鉑類藥物廣泛應(yīng)用導(dǎo)致的腎不良反應(yīng)為CRA發(fā)生的一個(gè)重要因素。細(xì)胞毒性藥物和鉑類藥物能促進(jìn)紅細(xì)胞凋亡，同時(shí)會(huì)造成腎小管細(xì)胞損傷導(dǎo)致內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin, EPO)減少而導(dǎo)致貧血�；熜滤幍拈_發(fā)及聯(lián)合應(yīng)用使貧血問(wèn)題在臨床上日漸凸顯。
此外，靶向治療藥物也會(huì)引起血液不良反應(yīng)，如PARP抑制劑可靶向作用于PARP1、PARP2、PARP3和PARP13，PARP除參與DNA修復(fù)外，在其他生理過(guò)程中也起到重要作用，PARP1調(diào)節(jié)骨髓或血液系統(tǒng)的細(xì)胞分化，PARP2在調(diào)節(jié)紅細(xì)胞生成過(guò)程中發(fā)揮作用。研究表明，PARP2缺失會(huì)損傷小鼠紅系細(xì)胞分化，增加溶血反應(yīng)，導(dǎo)致貧血。貧血如果得不到有效治療，會(huì)導(dǎo)致多臟器缺血缺氧性改變和免疫力降低，加劇疾病進(jìn)展影響預(yù)后，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量。根據(jù)藥物說(shuō)明書，PARP抑制劑的貧血總體發(fā)生率為21%~70.8%，≥3級(jí)貧血發(fā)生率為5.9%~35.6%；奧拉帕利貧血發(fā)生率為21%~46%，3~4級(jí)貧血發(fā)生率約為5.1%~22%；尼拉帕利固定起始劑量用藥人群(300 mg，1次/d)貧血總體發(fā)生率50.1%~70.8%，3~4級(jí)貧血發(fā)生率為25.3%~35.6%；個(gè)體化起始劑量用藥人群(200或300 mg，1次/d)貧血總體發(fā)生率為49.7%~53.1%，3~4級(jí)發(fā)生率為14.7%~22.5%；氟唑帕利貧血總體發(fā)生率為58.7%~64.6%，3~4級(jí)發(fā)生率為25.1%~32.7%；帕米帕利貧血總體發(fā)生率為69.1%，3~4級(jí)發(fā)生率34.7%。多數(shù)貧血患者可表現(xiàn)為頭昏耳鳴、體倦乏力、心悸氣短、食欲不振及面色萎黃或蒼白等癥狀和體征。
免疫抑制劑也會(huì)引起血液系統(tǒng)不良反應(yīng)。CheckMate078研究顯示，在納武利尤單抗相關(guān)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)中貧血發(fā)生率約為4%，3~4級(jí)貧血發(fā)生率<1%�？ㄈ瘥愔閱慰沟蘑衿谂R床研究顯示，貧血發(fā)生率為11%，其中3~4級(jí)貧血發(fā)生率為2%。由于腫瘤及其并發(fā)癥、其他抗腫瘤治療均可導(dǎo)致血細(xì)胞減少，因此在診斷免疫相關(guān)的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)時(shí)應(yīng)排除這些因素。
因此，隨著新治療方法在腫瘤治療中的廣泛應(yīng)用，臨床醫(yī)師應(yīng)熟悉靶向、免疫治療藥物的不良反應(yīng)，包括溶血性貧血，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并給予相應(yīng)的處理。中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤臨床化療專業(yè)委員會(huì)和腫瘤支持治療專業(yè)委員會(huì)組織專家制定了《中國(guó)腫瘤相關(guān)貧血診治專家共識(shí)(2023版)》，旨在為腫瘤相關(guān)貧血患者提供更為合理的診療方案，為臨床醫(yī)師提供相關(guān)指導(dǎo)�；谧C據(jù)級(jí)別和專家意見(jiàn)形成以下共識(shí)，根據(jù)循證醫(yī)學(xué)級(jí)別和專家意見(jiàn)對(duì)推薦級(jí)別進(jìn)行了分類推薦(表1、表2)。
一 CRA的診斷及分級(jí)
1．外周血血紅蛋白的正常值范圍：
正常成人外周血血紅蛋白的范圍標(biāo)準(zhǔn)為成年男性：120~160 g/L，成年女性：110~150 g/L。
2．CRA分級(jí)：
參照美國(guó)國(guó)家癌癥研究所(National Cancer Institute, NCI)和WHO貧血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)結(jié)合中國(guó)國(guó)情，對(duì)CRA進(jìn)行分級(jí)和貧血嚴(yán)重程度評(píng)估。CRA的分級(jí)見(jiàn)表3。
2012年中國(guó)CRA調(diào)查顯示，CRA發(fā)生率為49.24%，其中輕度貧血發(fā)生率為28.84%，中度貧血為15.91%，重度貧血為3.66%，極重度貧血為0.84%。不同瘤種的貧血情況為泌尿系統(tǒng)腫瘤伴貧血發(fā)生率最高(62.89%)，其次為婦科腫瘤(60.32%)、胃腸道腫瘤(51.13%)與肺癌(50.69%)；但中國(guó)CRA治療率僅7.16%。
3．CRA的篩查：
鑒于血紅蛋白水平在健康個(gè)體間差異較大，故難以確定通用的正常值。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)專家組建議腫瘤患者中血紅蛋白水平≤110 g/L時(shí)提示應(yīng)進(jìn)行貧血評(píng)估；對(duì)基線水平高者，血紅蛋白水平降幅≥20 g/L者也應(yīng)予以關(guān)注并評(píng)估。
CRA可能由許多原因?qū)е拢渲胁糠衷蚩赡芘c腫瘤無(wú)直接關(guān)系。因此，評(píng)估的總目標(biāo)為找出貧血的特點(diǎn)，并在初始治療前確定任何潛在的可糾正的基礎(chǔ)性合并癥。
4．CRA的初始評(píng)估：
貧血的特征性檢查包括全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和確定是否存在其他細(xì)胞缺乏癥的指標(biāo)。外周血涂片形態(tài)學(xué)檢查的圖像分析對(duì)判斷紅細(xì)胞的大小、形狀和血紅蛋白含量較為重要。CRA的初始評(píng)估包括病史問(wèn)診、體格檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查等。詳細(xì)的病史問(wèn)診和體格檢查是必須的，病史包括癥狀及其持續(xù)時(shí)間、合并癥、家族史和是否使用過(guò)任何抗腫瘤藥物或放療暴露史。常見(jiàn)主訴有暈厥、活動(dòng)后呼吸困難、頭痛、眩暈、胸痛、工作和日常活動(dòng)乏力，明顯的皮膚、黏膜蒼白，以及女性患者月經(jīng)異常，可能有黃疸。區(qū)分腫瘤相關(guān)性乏力和健康個(gè)體乏力的關(guān)鍵特征為前者難以通過(guò)休息緩解。但是，上述臨床表現(xiàn)無(wú)法判斷貧血類型。臨床醫(yī)師還需要注意潛在病因的征象，如黃疸、脾大、神經(jīng)癥狀、便血、皮膚瘀點(diǎn)及心臟收縮期雜音。
5．CRA的評(píng)價(jià)方法：
有兩種常見(jiàn)方法來(lái)評(píng)價(jià)貧血：形態(tài)學(xué)法和動(dòng)力學(xué)法，完整的評(píng)價(jià)應(yīng)綜合應(yīng)用此兩種方法。
形態(tài)學(xué)方法通過(guò)平均紅細(xì)胞體積或平均紅細(xì)胞大小描述貧血特征，將貧血分類如下：(1)小細(xì)胞性貧血(平均紅細(xì)胞體積<80 fL)：最常見(jiàn)原因?yàn)槿辫F，其他病因包括珠蛋白生成障礙性貧血、慢性病性貧血和鐵粒幼細(xì)胞性貧血；(2)大細(xì)胞性貧血(>100 fL)：常見(jiàn)原因?yàn)樗幬锖途凭瑑烧呔鶠榉蔷抻准?xì)胞貧血類型。骨髓增生異常綜合征也可導(dǎo)致輕微的巨紅細(xì)胞癥。巨幼細(xì)胞貧血中見(jiàn)到的巨紅細(xì)胞癥最常見(jiàn)的原因?yàn)槿~酸攝入不足或內(nèi)因子缺乏導(dǎo)致的吸收不充分，造成維生素B12缺乏。巨紅細(xì)胞癥伴有大出血或溶血后網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)的增高；(3)正常細(xì)胞性貧血(80~100 fL)：可能原因包括出血、溶血、骨髓功能衰竭、慢性炎癥性貧血或腎功能不全，關(guān)鍵的隨訪檢查有網(wǎng)織紅細(xì)胞(未成熟紅細(xì)胞)計(jì)數(shù)。
動(dòng)力學(xué)法的關(guān)注點(diǎn)為貧血的潛在機(jī)制，對(duì)紅細(xì)胞的生成、破壞和丟失進(jìn)行區(qū)分。最基礎(chǔ)的紅細(xì)胞指標(biāo)為網(wǎng)織紅細(xì)胞指數(shù)(reticulocyte index, RI)，該指數(shù)通過(guò)校正網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)，修正由所測(cè)定的HCT確定的貧血程度。網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)為紅細(xì)胞總數(shù)目中網(wǎng)織紅細(xì)胞的數(shù)目。RI則基于網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)計(jì)算得到，為骨髓紅細(xì)胞生成能力指標(biāo)。RI正常范圍為1.0~2.0，其升高可提示溶血性或失血性貧血，降低提示骨髓增生低下或紅細(xì)胞系成熟障礙。RI＝網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(%)×(觀察到的HCT/預(yù)期的HCT)，預(yù)期的HCT＝45%。
6．CRA的隨訪風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：
CRA的可能原因包括腫瘤相關(guān)性和(或)骨髓抑制性化療(針對(duì)實(shí)體瘤或淋巴系惡性腫瘤)，貧血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估對(duì)于確定初始干預(yù)計(jì)劃是必須的。CRA的治療方案取決于諸多因素。對(duì)于因疾病需立即提升血紅蛋白的重度貧血患者，需輸注濃縮紅細(xì)胞，而對(duì)于CRA的長(zhǎng)期管理，應(yīng)根據(jù)個(gè)體貧血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估考慮促紅細(xì)胞生成藥和(或)補(bǔ)充鐵劑治療。
二 CRA的治療
CRA的治療方法主要包括輸血治療、促紅細(xì)胞生成治療和補(bǔ)充鐵劑等。當(dāng)考慮貧血治療方案時(shí)應(yīng)告知患者治療風(fēng)險(xiǎn)和目標(biāo)，見(jiàn)表4。
1．輸血治療：
輸注紅細(xì)胞或全血是臨床治療CRA的主要方法，優(yōu)點(diǎn)為可以迅速升高血紅蛋白濃度，可用于嚴(yán)重貧血或急性出血引發(fā)貧血的腫瘤患者，合并有心臟病、慢性肺疾病、腦血管病的無(wú)癥狀性貧血患者。在不伴隨同時(shí)失血的情況下，每輸注1單位紅細(xì)胞約可提升10 g/L血紅蛋白水平或提升2%~3%的紅細(xì)胞壓積。但不應(yīng)依據(jù)患者的血紅蛋白水平是否達(dá)到規(guī)定的閾值(60 g/L)而輸血。其應(yīng)用情形可分為下述3類：(1)無(wú)癥狀且無(wú)明顯合并癥：此時(shí)適合觀察和定期再評(píng)價(jià)。對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的慢性貧血，輸血目標(biāo)是使血紅蛋白>70 g/L；(2)高危：如血紅蛋白水平進(jìn)行性下降且近期進(jìn)行過(guò)強(qiáng)化化療或放療，或無(wú)癥狀但有合并癥(如心臟病、慢性肺病和腦血管疾病等)，可考慮輸血，輸血目標(biāo)是根據(jù)預(yù)防癥狀及需要維持血紅蛋白水平；(3)有癥狀：如持續(xù)性心動(dòng)過(guò)速、呼吸急促、胸痛、勞力性呼吸困難、頭暈、暈厥、重度乏力妨礙工作和日�；顒�(dòng)等，此時(shí)患者應(yīng)接受輸血。對(duì)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定或輸氧能力不足的急性失血，應(yīng)及時(shí)輸血以糾正血流動(dòng)力學(xué)異常并維持充足供氧。
除影響組織需氧的其他因素，貧血的臨床表現(xiàn)還與貧血的發(fā)作、嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間有關(guān)。當(dāng)貧血急性發(fā)作時(shí)，癥狀更加明顯；機(jī)體為了代償血液攜氧能力的降低，可伴隨貧血的逐漸加重和時(shí)間延長(zhǎng)而出現(xiàn)生理適應(yīng)性調(diào)節(jié)。適應(yīng)性調(diào)節(jié)包括心輸出量增高、冠狀動(dòng)脈血流增加、血液黏滯度改變，以及氧消耗和排出的變化。合并心血管、肺或腦血管基礎(chǔ)性疾病可能損害患者對(duì)貧血的耐受能力。因此，對(duì)于是否需要立即治療貧血，應(yīng)以個(gè)體患者特征、貧血嚴(yán)重程度、合并癥的嚴(yán)重程度以及醫(yī)師的臨床評(píng)估為依據(jù)。
輸血的整體目標(biāo)為治療或預(yù)防血液攜氧能力的不足，以改善機(jī)體組織的供氧情況。然而輸血會(huì)導(dǎo)致輸血相關(guān)性反應(yīng)、輸血相關(guān)性循環(huán)過(guò)載、病毒傳播、細(xì)菌污染、鐵過(guò)載和紅細(xì)胞同種異體免疫等一系列風(fēng)險(xiǎn)。針對(duì)CRA的治療，在規(guī)范輸注全血或紅細(xì)胞的前提下，可使用促紅細(xì)胞生成藥物來(lái)降低輸血引發(fā)的相關(guān)問(wèn)題。腫瘤患者紅細(xì)胞輸注的適應(yīng)證見(jiàn)圖1。
2．促紅細(xì)胞生成治療(1A類證據(jù)，Ⅰ級(jí)推薦)：
紅細(xì)胞的生成受EPO的調(diào)控。EPO為一種在腎臟內(nèi)生成的細(xì)胞因子，其在臨床上的廣泛應(yīng)用已被證實(shí)能改善貧血癥狀和降低腫瘤化療患者對(duì)輸注濃縮紅細(xì)胞的需要。促紅細(xì)胞生成素類藥治療為目前治療CRA的重要方法。
促紅細(xì)胞生成素類藥治療的主要優(yōu)點(diǎn)為符合正常生理、耐受性好、使用方便，可用于門診患者，明顯提高患者的生存質(zhì)量。EPO使用方法和劑量參考見(jiàn)圖2。
EPO啟動(dòng)治療時(shí)機(jī)為血紅蛋白≤100 g/L。EPO治療的血紅蛋白目標(biāo)值是120 g/L；如超過(guò)120 g/L，則需要根據(jù)患者的個(gè)體情況減少EPO劑量或停止使用EPO(2A類證據(jù)，Ⅰ級(jí)推薦)。
用藥方案：每2周1次80 000 U，或每3周1次120 000 U靜脈滴注(2B類證據(jù)，Ⅲ級(jí)推薦)。
3．補(bǔ)充鐵劑(2A類證據(jù)，Ⅰ級(jí)推薦)：
在腫瘤或化療引起的腎衰竭患者中，持續(xù)使用EPO會(huì)引起功能性缺鐵(鐵蛋白≤500 μg/L且轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度<50%)，儲(chǔ)備于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中的鐵在受到EPO刺激后快速產(chǎn)生，在紅細(xì)胞生成過(guò)程中被大量轉(zhuǎn)運(yùn)到骨髓而導(dǎo)致血清鐵降低，無(wú)法支持進(jìn)一步的造血功能，影響后續(xù)促紅細(xì)胞生成素類藥的治療效果。對(duì)于絕對(duì)性缺鐵患者(鐵蛋白≤30 μg/L且轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度<20%)，須行補(bǔ)鐵治療。目前，補(bǔ)充鐵劑的方法主要為口服和腸道外補(bǔ)充鐵劑。鐵劑補(bǔ)充適應(yīng)證見(jiàn)表5。
常見(jiàn)的口服鐵劑包括硫酸亞鐵、富馬酸鐵、葡萄糖酸亞鐵、琥珀酸亞鐵等，臨床應(yīng)用相對(duì)較多的是硫酸亞鐵。不同鐵劑元素鐵含量不同，口服劑量：按元素鐵每天每千克體重4~6 mg計(jì)算，每次用量不建議超出每千克體重1.5~2 mg。折合成硫酸亞鐵每天每千克體重約30 mg。
腸道外途徑鐵劑補(bǔ)充優(yōu)于口服鐵劑，能夠完全被人體吸收、起效快，無(wú)胃腸道刺激癥狀。口服鐵劑的不良反應(yīng)主要為胃腸道刺激癥狀和過(guò)敏。胃腸道癥狀與劑量相關(guān)，餐后服用可減少胃腸道不良反應(yīng)。維生素C可增強(qiáng)口服鐵劑吸收，磷酸鹽可影響鐵劑吸收。對(duì)于口服鐵劑不耐受或補(bǔ)鐵治療反應(yīng)較弱的患者，推薦使用腸道外途徑補(bǔ)充鐵劑。腸道外鐵劑給藥劑量及途徑見(jiàn)表6。
如鐵劑治療在4~6周后失敗，且已給予預(yù)期的總劑量，可考慮重復(fù)鐵代謝檢查。監(jiān)測(cè)患者鐵過(guò)載的證據(jù)，包括心肌病、內(nèi)分泌疾病和肝不良反應(yīng)的體征和癥狀。如存在鐵過(guò)載證據(jù)，不給予靜脈鐵劑。如血清鐵蛋白超過(guò)1000 ng/ml或轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度超過(guò)50%，則應(yīng)暫停給予后續(xù)鐵劑量。低分子量右旋糖酐鐵需試驗(yàn)給藥劑量，而葡萄糖酸亞鐵、蔗糖鐵無(wú)此要求。異麥芽糖酐鐵為新上市的靜脈鐵劑，每次給藥期間和給藥后，均應(yīng)仔細(xì)觀察患者是否出現(xiàn)超敏反應(yīng)體征或癥狀。應(yīng)確保在有完備可用的急救設(shè)備下，并且有處理超敏反應(yīng)經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)務(wù)人員在場(chǎng)時(shí)，才能進(jìn)行異麥芽糖酐鐵給藥。每次給藥后，患者需留觀至少30 min，以觀察是否有不良反應(yīng)發(fā)生。對(duì)低分子量右旋糖酐鐵或其他靜脈鐵劑過(guò)敏或有多種藥物過(guò)敏史的患者，在應(yīng)用葡萄糖酸亞鐵或蔗糖鐵時(shí)建議試驗(yàn)劑量�；顒�(dòng)性感染的患者不應(yīng)接受靜脈補(bǔ)鐵治療。
4．中醫(yī)中藥治療：
CRA的中醫(yī)病因病機(jī)類似于中醫(yī)學(xué)血枯、萎黃、虛勞、血虛證等范疇，但這些病證名并沒(méi)有充分體現(xiàn)。
CRA是在惡性腫瘤疾病基礎(chǔ)上并發(fā)貧血的病機(jī)、病因與病性等特點(diǎn)。為規(guī)范其名稱，中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)血液病分會(huì)組織行業(yè)專家反復(fù)討論認(rèn)為，CRA是"癌"和(或)"毒"導(dǎo)致血液虛少或枯竭，涉及脾胃、心、肝、腎等多臟器病變以及氣血、陰陽(yáng)失衡的復(fù)雜變化過(guò)程。因此，在《常見(jiàn)血液病的中醫(yī)分類與命名》和全國(guó)中醫(yī)藥行業(yè)高等教育"十三五"創(chuàng)新教材《中醫(yī)血液病學(xué)》中，專家一致建議用"癌毒血枯病"病名。
辨證使用湯劑或中成藥，建議依據(jù)《腫瘤相關(guān)性貧血中醫(yī)藥防治專家共識(shí)》。
5．對(duì)拒絕輸血CRA患者的管理：
對(duì)拒絕輸血的CRA患者最佳管理的有效數(shù)據(jù)有限。在重度且危及生命的貧血的極端情形下，純氧吸入可增加血氧濃度。為減少失血，盡量不行靜脈穿刺、不分多次檢查和使用兒科采血管。在骨髓抑制性化療開始前應(yīng)考慮：(1)因治療導(dǎo)致貧血的風(fēng)險(xiǎn)；(2)每日補(bǔ)充葉酸和維生素B12；(3)評(píng)估并糾正基線凝血異常；(4)對(duì)臨床高度疑似葉酸和維生素B12缺乏的患者，應(yīng)排除營(yíng)養(yǎng)不良，使用靜脈鐵劑糾正鐵缺乏�？蓪�(duì)部分患者使用促紅細(xì)胞生成藥。促紅細(xì)胞生成藥不推薦用于：(1)未接受化療的腫瘤患者；(2)接受非骨髓抑制性治療的患者；(3)接受治愈性骨髓抑制性化療的患者。
6．CRA的防治：
目前血源緊張，全球都在實(shí)施更加嚴(yán)格的患者血液管理(patient blood management, PBM)，PBM的目標(biāo)和意義在于改善患者預(yù)后、減少醫(yī)療資源花費(fèi)和浪費(fèi)、提升醫(yī)療效率和治療并且改善患者體驗(yàn)。貧血管理作為PBM的基本原則之一，包括貧血的早期識(shí)別和全程監(jiān)測(cè)、提高對(duì)貧血的耐受性、及時(shí)使用循證醫(yī)學(xué)所支持的藥物干預(yù)，以支持造血、確定貧血的病因和促進(jìn)因素、合理輸血。藥物干預(yù)的選擇主要是促紅細(xì)胞生成素類藥和鐵劑，現(xiàn)還在探索階段的藥物如CDK4/6抑制劑，在小細(xì)胞肺癌人群可以減少紅細(xì)胞輸注次數(shù)；缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑(hypoxia－inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor, HIF－PHI)在一項(xiàng)針對(duì)中國(guó)透析患者的單獨(dú)Ⅲ期試驗(yàn)中顯示，相較于促紅細(xì)胞生成素類藥物，HIF－PHI糾正貧血不受C反應(yīng)蛋白水平(炎癥標(biāo)志物)影響，在炎癥環(huán)境下，HIF－PHI羅沙司他治療貧血可能比促紅細(xì)胞生成素類藥更有效，同時(shí)該藥物在中國(guó)開展化療相關(guān)性貧血Ⅲ期研究(NCT05301517)。貧血管理涉及多個(gè)臨床學(xué)科，需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的努力。
三 常用治療方法的不良反應(yīng)
（一）輸血的風(fēng)險(xiǎn)與鐵過(guò)載
1．輸血的風(fēng)險(xiǎn)：
輸注濃縮紅細(xì)胞的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)包括輸血相關(guān)性反應(yīng)、輸血相關(guān)性循環(huán)過(guò)載、病毒傳播、細(xì)菌污染、鐵過(guò)載、血栓事件以及紅細(xì)胞及血小板的同種異體免疫。有研究表明，輸注濃縮紅細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致靜脈、動(dòng)脈血栓栓塞和住院死亡率的風(fēng)險(xiǎn)增高，但該研究屬于回顧性，患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)還可能與嚴(yán)重貧血狀態(tài)及腫瘤進(jìn)展相關(guān)，故不能確立因果關(guān)系。因此，需要更多研究深入分析輸血和靜脈血栓栓塞事件和死亡事件發(fā)生率之間的關(guān)系。紅細(xì)胞同種異體免疫反應(yīng)為長(zhǎng)期輸血患者面臨的重要問(wèn)題。據(jù)報(bào)道，15%的輸血依賴且患有骨髓增生異常綜合征或慢性髓系白血病的患者存在同種異體免疫反應(yīng)。血小板同種異體免疫反應(yīng)可能會(huì)發(fā)生，抗人類白細(xì)胞抗原抗體可導(dǎo)致血小板輸注無(wú)效，繼而可造成患者出血增加、住院時(shí)間延長(zhǎng)及生存率下降。
2．鐵過(guò)載：
每輸注1個(gè)單位濃縮紅細(xì)胞將有147~278 mg過(guò)量鐵無(wú)法排泄。當(dāng)鐵儲(chǔ)存飽和時(shí)，鐵依然為非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵。輸注10~20次濃縮紅細(xì)胞后，多余的鐵就會(huì)沉積在肝臟、心臟、皮膚和內(nèi)分泌器官內(nèi)。經(jīng)歷鐵過(guò)載的患者可能發(fā)生乏力、黑皮、關(guān)節(jié)痛、肝大、心肌病或內(nèi)分泌障礙。輸血相關(guān)性鐵過(guò)載的現(xiàn)象可見(jiàn)于數(shù)年中需要頻繁輸血以治療貧血(如骨髓增生異常綜合征)的患者。發(fā)生鐵過(guò)載時(shí)應(yīng)給予去鐵治療。鐵螯合劑包括去鐵胺、去鐵酮和地拉羅司。濃縮紅細(xì)胞輸注的獲益需要與心臟和肝臟鐵過(guò)載毒性累積風(fēng)險(xiǎn)相權(quán)衡，應(yīng)基于個(gè)體情況評(píng)估其風(fēng)險(xiǎn)和獲益。建議臨床上基于患者癥狀、腫瘤病程及治療情況、并發(fā)癥和患者意愿綜合做出決定。
（二）促紅細(xì)胞生成治療的不良反應(yīng)
1．影響長(zhǎng)期生存：
有研究報(bào)告顯示，接受促紅細(xì)胞生成類藥物治療以糾正貧血且目標(biāo)血紅蛋白水平>120 g/L的患者生存率下降，但由于影響因素較多，難以認(rèn)定促紅細(xì)胞生成類藥物對(duì)生存造成負(fù)面作用。曾有學(xué)者認(rèn)為重組人促紅細(xì)胞生成素與其在癌細(xì)胞上表達(dá)促紅細(xì)胞生成素受體(erythropoietin receptor, EPOR)結(jié)合刺激腫瘤增殖和生長(zhǎng)、減少腫瘤細(xì)胞的凋亡和增強(qiáng)了對(duì)惡性腫瘤治療的抵抗力，但是理論結(jié)果存在質(zhì)疑。有研究使用特異性EPOR抗體檢測(cè)，結(jié)果均顯示未存在明顯的腫瘤EPOR表達(dá)。除非有新的證據(jù)表明獲益，不建議在腫瘤治療期以外給予患者促紅細(xì)胞生成藥治療。治療期是指啟動(dòng)貧血治療并持續(xù)至治療(化療)結(jié)束后約6周。有報(bào)道認(rèn)為促紅細(xì)胞生成藥治療血紅蛋白<120 g/L患者時(shí)仍有生存期縮短和腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，建議推遲促紅細(xì)胞生成藥治療至血紅蛋白<100 g/L時(shí)再使用，以降低血栓及生存下降的風(fēng)險(xiǎn)。但有研究結(jié)果表明，促紅細(xì)胞生成藥物對(duì)腫瘤患者的生存并無(wú)不良反應(yīng)。權(quán)威指南亦明確了規(guī)范化使用促紅細(xì)胞生成素類藥并不增加腫瘤進(jìn)展或復(fù)發(fā)等風(fēng)險(xiǎn)�；谏鲜鰡�(wèn)題，建議臨床上告知患者促紅細(xì)胞生成素類藥治療與紅細(xì)胞輸注相比的風(fēng)險(xiǎn)與獲益情況。
2．血栓形成：
靜脈血栓栓塞的病因非常復(fù)雜，其基線風(fēng)險(xiǎn)增高與腫瘤本身和化療均有關(guān)。EPO具有導(dǎo)致血栓形成的潛力，與血紅蛋白水平無(wú)關(guān)。腫瘤患者中靜脈血栓栓塞的其他風(fēng)險(xiǎn)因素包括既往靜脈血栓栓塞病史、遺傳性或獲得性突變、高凝狀態(tài)、化療前血小板計(jì)數(shù)增高、近期手術(shù)、激素類藥物、制動(dòng)、類固醇，以及諸如高血壓等合并癥。既往有血栓形成風(fēng)險(xiǎn)因素的患者在使用促紅細(xì)胞生成藥物時(shí)可能面臨更高的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。已有資料表明在腫瘤患者中血栓栓塞事件(包括靜脈血栓栓塞)的增多與促紅細(xì)胞生成藥治療相關(guān)。薈萃分析結(jié)果證實(shí)，促紅細(xì)胞生成藥使用與血栓事件風(fēng)險(xiǎn)增加之間具有顯著相關(guān)性。對(duì)于伴有慢性腎病的腫瘤患者，促紅細(xì)胞生成藥的使用與卒中風(fēng)險(xiǎn)的顯著增高有關(guān)。針對(duì)腫瘤合并慢性腎性貧血的患者，可以考慮羅沙司他等。在促紅細(xì)胞生成素類藥治療前，應(yīng)評(píng)估患者的風(fēng)險(xiǎn)因素，包括血栓栓塞史、遺傳性突變、高凝性、化療前血小板計(jì)數(shù)升高、高血壓、類固醇激素、長(zhǎng)期制動(dòng)、近期手術(shù)、多發(fā)性骨髓瘤的某些治療等。建議依據(jù)《中國(guó)腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥的預(yù)防與治療專家指南(2019版)》進(jìn)行血栓管理。同時(shí)，掌握好促紅細(xì)胞生成素類藥的使用規(guī)范和靶目標(biāo)值可降低CRA患者血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。
3．高血壓/癲癇：
在開始促紅細(xì)胞生成類藥物治療前，必須對(duì)患者定期監(jiān)測(cè)并控制血壓。在接受促紅細(xì)胞生成類藥物治療的慢性腎功能衰竭的患者中，有發(fā)生癲癇的報(bào)告。盡管目前尚未明確接受促紅細(xì)胞生成藥治療CRA患者是否存在癲癇風(fēng)險(xiǎn)，但在使用促紅細(xì)胞生成藥治療時(shí)，建議監(jiān)測(cè)血紅蛋白水平及時(shí)停藥，從而降低不良反應(yīng)。
4．純紅細(xì)胞再生障礙性貧血(pure red cell aplasia, PRCA)：
PRCA是以低網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和骨髓原始紅細(xì)胞丟失(抗EPO中和抗體的出現(xiàn)導(dǎo)致)為特征的一種罕見(jiàn)的貧血綜合征。研究顯示，1998—2004年P(guān)RCA發(fā)病率顯著增高，除美國(guó)之外，90%的患者使用阿法依泊汀制品，原因?yàn)榉侨搜灏椎鞍着浞健⑵は陆o藥和無(wú)覆蓋膠塞。2005年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration, FDA)對(duì)中和抗體相關(guān)性貧血的定義修改為PRCA和重度貧血，從而調(diào)整了全部EPO藥物的適用范圍。從2005年起，F(xiàn)DA安全性數(shù)據(jù)庫(kù)納入30個(gè)抗體相關(guān)性PRCA新病例，主要為皮下注射紅細(xì)胞生成刺激藥的慢性腎功能衰竭患者。任何突發(fā)紅細(xì)胞生成刺激藥療效喪失、伴有重度貧血和網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)低的患者，均應(yīng)接受PRCA的病因?qū)W評(píng)估，包括EPO中和抗體的評(píng)估。如果疑似中和抗體相關(guān)性貧血，應(yīng)暫停全部促紅細(xì)胞生成刺激藥物的使用。
綜上所述，在治療CRA時(shí)應(yīng)深刻認(rèn)識(shí)并熟練掌握其用藥規(guī)范，以確保治療安全性及有效性。伴隨新研究成果的出現(xiàn)，專家委員會(huì)將定期更新本共識(shí)。
來(lái)源：病理柳葉刀
掃描下載
掃描關(guān)注
掃描關(guān)注
掃描關(guān)注
掃描關(guān)注郵政編碼：200052 電話：021-63800152 傳真：021-63800151 京ICP備15010734號(hào)-10 技術(shù):網(wǎng)至普網(wǎng)站建設(shè)