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作者：中國康復(fù)醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)與康復(fù)專業(yè)委員會(huì) 上海市醫(yī)學(xué)會(huì)分子診斷�？品謺�(huì) 上海市免疫學(xué)會(huì)腫瘤免疫分會(huì) 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 上海市臨床檢驗(yàn)中心 中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì) 上海市抗癌協(xié)會(huì)檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì) 上海市抗癌協(xié)會(huì)腫瘤標(biāo)志物專業(yè)委員會(huì)

中國康復(fù)醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)與康復(fù)專業(yè)委員會(huì)，上海市醫(yī)學(xué)會(huì)分子診斷專科分會(huì)，上海市免疫學(xué)會(huì)腫瘤免疫分會(huì)，等. 肝癌三項(xiàng)（AFP、AFP-L3%、DCP）與GALAD、類GALAD模型臨床應(yīng)用專家共識(shí)[J]. 檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)，2023，38（7）：607-623.

摘要

原發(fā)性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）是常見的惡性腫瘤，發(fā)病率居惡性腫瘤第6位，據(jù)全球癌癥流行病學(xué)數(shù)據(jù)庫（the Global Cancer Observatory，GLOBOCAN）估算，2020年全球PHC發(fā)病數(shù)為90.6萬例，年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率為9.5/10萬。PHC主要分為肝細(xì)胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、肝內(nèi)膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）和HCC-ICC混合型3種不同病理類型，其中HCC占所有PHC的93.0%。我國腫瘤登記中心數(shù)據(jù)顯示，2016年肝癌發(fā)病例數(shù)和死亡例數(shù)分別為38.88萬例和33.64萬例，男性發(fā)病和死亡例數(shù)均約為女性的3倍。HCC高發(fā)于乙型肝炎、丙型肝炎和肝硬化人群，在我國和亞太地區(qū)，80%以上的HCC與肝炎病毒感染有關(guān)�！堵�性乙型肝炎防治指南（2022年版）》明確指出：年齡>40歲、男性、肝硬化、有HCC家族史、乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）高水平復(fù)制、飲酒、吸煙、合并糖尿病、肥胖、接觸黃曲霉毒素等均與HCC高發(fā)相關(guān)。近年來，非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）與肝癌的關(guān)聯(lián)也日益受到關(guān)注。過去數(shù)十年中，我國肝癌患者5年相對(duì)生存率從10.1%增加至12.1%，顯著低于全國所有惡性腫瘤合計(jì)5年相對(duì)生存率（40.5%）。2002—2011年，我國肝癌例均診治費(fèi)用成倍增長；2019年，我國肝癌所致經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)約為767.0億元。因此，進(jìn)一步有效降低肝癌疾病負(fù)擔(dān)，是目前我國亟待解決的重大公共衛(wèi)生問題。

我國肝癌患者5年生存率低的關(guān)鍵原因在于高危人群預(yù)警和篩查不足，早期診斷率低，有70%~80%的患者在確診時(shí)已處于中晚期，如果能夠早期診斷，通過肝切除術(shù)和肝移植等方法治療，可明顯改善肝癌患者預(yù)后。近年來，血清學(xué)標(biāo)志物甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）、甲胎蛋白異質(zhì)體百分比（alpha-fetoprotein heterogeneity-L3%，AFP-L3%）和異常凝血酶原[des-gamma-carboxy prothrombin，DCP；又稱維生素K缺乏誘導(dǎo)蛋白（protein-induced by vitamin K absence or antagonistⅡ，PIVKA-Ⅱ）]（簡稱肝癌三項(xiàng)）及其聯(lián)合診斷模型GALAD、類GALAD（C-GALAD、C-GALAD Ⅱ、GALAD-C等）在肝癌患者健康管理中的價(jià)值已獲得認(rèn)可�！吨袊�人群肝癌篩查指南（2022，北京）》推薦的AFP檢測聯(lián)合超聲檢查是目前被廣泛采用的肝癌篩查方法，DCP等其他血清學(xué)標(biāo)志物是其補(bǔ)充指標(biāo)�！对�發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》中的血液學(xué)指標(biāo)不僅涉及肝癌三項(xiàng)，還納入了基于肝癌三項(xiàng)的GALAD模型和類GALAD模型。2017年，本共識(shí)執(zhí)筆團(tuán)隊(duì)聯(lián)合臨床檢驗(yàn)、肝膽內(nèi)科和外科專家，針對(duì)AFP-L3檢測的適用人群和臨床意義、關(guān)鍵檢測流程、檢測結(jié)果報(bào)告形式和釋義等，發(fā)布了《多學(xué)科甲胎蛋白異質(zhì)體臨床應(yīng)用專家共識(shí)》。但我國AFP-L3%和DCP臨床開展時(shí)間相對(duì)較晚，對(duì)這2項(xiàng)指標(biāo)及其臨床應(yīng)用的認(rèn)識(shí)尚顯不足。為進(jìn)一步提高肝癌三項(xiàng)及其診斷模型臨床應(yīng)用的科學(xué)性和可操作性，最大程度地發(fā)揮其效能，本共識(shí)執(zhí)筆團(tuán)隊(duì)與多學(xué)科臨床和基礎(chǔ)研究領(lǐng)域?qū)＜以诔浞钟懻摰幕�礎(chǔ)上，就肝癌三項(xiàng)及其診斷模型的臨床意義、適用人群、檢測技術(shù)、結(jié)果解讀等達(dá)成共識(shí)。

1　肝癌三項(xiàng)的臨床意義

1.1　AFP

1956年，美國學(xué)者Bergastrand和Czar采用電泳圖譜在胎兒血清中檢測到一種新型甲種球蛋白。1963年，前蘇聯(lián)學(xué)者Abelev率先在HCC小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了一種新的蛋白，后被證實(shí)是AFP。1964年，Tatarinov首次報(bào)道抗胎兒血清的單價(jià)抗血清（抗體）能與HCC患者血清發(fā)生反應(yīng)，提示HCC患者與胎兒血清中有相同的特定蛋白成分，并將其命名為甲種胎兒球蛋白，即AFP。自此，AFP相關(guān)研究蓬勃開展，AFP逐漸成為輔助診斷HCC和胚胎腫瘤的重要標(biāo)志物。

AFP由妊娠期胎兒卵黃囊和肝臟合成，相對(duì)分子質(zhì)量約為70 000 ，在胎兒血液循環(huán)中濃度較高；正常情況下，成人肝細(xì)胞基本不合成AFP，故其血清AFP水平較低。當(dāng)肝細(xì)胞發(fā)生癌變時(shí)，AFP基因被重新激活，血清AFP水平升高。首個(gè)AFP血清定量檢測方法誕生于1971年，基于125I標(biāo)記放射免疫法測定血清AFP水平，在此基礎(chǔ)上，AFP檢測方法不斷改進(jìn)。目前，酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）、火箭電泳、熒光免疫檢測法、（電）化學(xué)發(fā)光法、拉曼光譜法、電化學(xué)免疫傳感器等多種技術(shù)被用于AFP檢測。其中（電）化學(xué)發(fā)光法因反應(yīng)時(shí)間短、敏感性高、特異性強(qiáng)、無放射性危害等優(yōu)勢被廣泛應(yīng)用于臨床。

一項(xiàng)納入18 816例合并HBV感染或肝硬化病例的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果表明：采用AFP檢測聯(lián)合超聲檢查篩查HCC高危人群，可使死亡率降低37%。HCC患者血清中高水平AFP與HCC復(fù)發(fā)/進(jìn)展的高風(fēng)險(xiǎn)和生存率降低密切相關(guān)。另一項(xiàng)基于78 743例HCC患者的研究發(fā)現(xiàn)：AFP水平是HCC腫瘤分級(jí)、TNM分期、腫瘤大小和患者總體生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

AFP診斷HCC的敏感性和特異性與臨界值的設(shè)定密切相關(guān)：當(dāng)臨界值為20 ng/mL時(shí)，AFP診斷HCC的敏感性為40%~60%，特異性為80%~90%。我國多個(gè)中心的回顧性分析結(jié)果表明，AFP診斷HCC的敏感性和特異性為60%~70%，提示AFP的假陰性率和假陽性率為30%~40%。AFP診斷HCC的敏感性隨AFP臨界值的提升而下降，但特異性則相反，當(dāng)AFP >100 ng/mL時(shí)，診斷HCC的敏感性為31.2%，特異性為98.8%；當(dāng)AFP>200 ng/mL時(shí)，敏感性僅為22.4%。超聲檢查聯(lián)合AFP檢測用于監(jiān)測HCC時(shí)，AFP的臨界值可設(shè)定為200 ng/mL。排除妊娠、慢性或活動(dòng)性肝病、生殖腺胚胎源性腫瘤和消化道腫瘤后，血清AFP≥400 μg/L可高度提示肝癌。有Meta分析結(jié)果表明，單獨(dú)超聲檢查診斷HCC的敏感性僅為45%[95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）為30%~62%]，而超聲檢查聯(lián)合AFP檢測診斷HCC的敏感性為63%（95%CI為48%~75%）。

然而，AFP在診斷小肝癌方面存在嚴(yán)重不足。一項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn)，54%的小肝癌（<3 cm）患者AFP為陰性（<20 ng/mL）。另一項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn)，以11 ng/mL作為臨界值時(shí)，AFP診斷HCC的敏感性為46.0%，診斷小肝癌（<2 cm）的敏感性僅為23.4%。

不同研究對(duì)是否將AFP納入HCC篩查策略的觀點(diǎn)不一致。如歐洲肝病研究學(xué)會(huì)（European Association for the Study of the Liver，EASL）2023年版肝硬化人群HCC篩查聲明未涉及血清AFP檢測，但我國和日本的相關(guān)指南仍將AFP檢測聯(lián)合超聲檢查作為HCC的主要篩查方法，并建議有病毒性肝炎、肝硬化、HCC家族史等的HCC高危人群每6個(gè)月進(jìn)行1次AFP和腹部超聲聯(lián)合篩查。美國國家綜合癌癥網(wǎng)（the National Comprehensive Cancer Network，NCCN）和美國肝病學(xué)會(huì)（American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD）2023年發(fā)布的肝癌指南均將AFP檢測聯(lián)合超聲檢查作為HCC的推薦篩查策略。

綜上，血清AFP 是目前肝癌診斷和療效監(jiān)測常用且重要的指標(biāo)，但其敏感性和特異性尚無法滿足臨床診療需求，亟需補(bǔ)充新的檢測指標(biāo)。

【共識(shí)要點(diǎn)1】AFP是目前肝癌高危人群篩查和診斷、療效監(jiān)測常用且重要的指標(biāo)，建議結(jié)合臨界值進(jìn)行科學(xué)解讀，并注重高危人群AFP陰性時(shí)的補(bǔ)充檢測。

1.2　甲胎蛋白異質(zhì)體

1970年，PURVES等對(duì)HCC患者血清進(jìn)行凝膠電泳時(shí)，觀察到AFP有不同的遷移速率。1973年，Smith等利用糖鏈與凝集素的結(jié)合發(fā)現(xiàn)AFP具有不同的糖型；1974年，Hansen等建立了AFP植物凝集素親和電泳法，并開展臨床研究，明確指出基于糖蛋白糖鏈結(jié)構(gòu)差異區(qū)分出的AFP亞型具有腫瘤標(biāo)志物的價(jià)值。1988年，武田和久等對(duì)AFP糖鏈結(jié)構(gòu)豐度進(jìn)行分析，根據(jù)AFP與小扁豆凝集素（Lens culinaris agglutinin，LCA）——一種能結(jié)合核心巖藻糖基化的植物凝集素親和電泳獲得的AFP條帶，自陽極開始排序，依次命名為AFP-L1（LCA不反應(yīng)型）、AFP-L2（中間反應(yīng)型）、AFP-L3（LCA親和型）。AFP-L1是AFP的主要成分，主要見于良性肝臟疾病患者；AFP-L2多見于卵黃囊等生殖胚胎性腫瘤患者，也可在孕婦血清中檢測到；AFP-L3來源于癌變肝細(xì)胞。目前，學(xué)者們將氨基酸序列相同，而糖鏈結(jié)構(gòu)、蛋白質(zhì)等電點(diǎn)不同的AFP稱為甲胎蛋白異質(zhì)體。由于AFP-L3為HCC所特有，因此甲胎蛋白異質(zhì)體一般特指AFP-L3，臨床上將AFP-L3占總AFP的百分比稱為AFP-L3%。

由于凝集素能相對(duì)特異地識(shí)別并結(jié)合某一特定結(jié)構(gòu)的糖鏈，且抗特定糖鏈糖蛋白的抗體難以獲取，因此國內(nèi)外目前仍然沿用，并不斷開發(fā)以凝集素識(shí)別為基礎(chǔ)的AFP-L3%檢測方法，包括微量離心柱法（親和吸附離心）、微流控免疫熒光法、親和免疫交叉電泳法、親和層析技術(shù)和親和免疫印跡法�；�于微流控免疫熒光法和磁微�；瘜W(xué)發(fā)光免疫分析法的AFP-L3%檢測試劑盒分別于2016年和2017年獲得我國國家藥品監(jiān)督管理局（the National Medical Products Administration，NMPA）批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床。

AFP-L3%常被用于輔助鑒別AFP升高時(shí)的肝臟良性和惡性病變。AFP-L3%陽性HCC患者分化傾向較低，并且更易合并門靜脈癌栓。有研究發(fā)現(xiàn)，AFP-L3%與肝癌的惡性程度有關(guān)，高水平AFP-L3%通常與腫瘤的侵襲性高、進(jìn)展快和預(yù)后差有關(guān)。術(shù)前AFP-L3%≥10%的HCC患者復(fù)發(fā)時(shí)間顯著早于AFP-L3%<10%的患者，且總體生存率顯著低于AFP-L3%<10%的患者。AFP-L3%的診斷敏感性與HCC的臨床分期和設(shè)定的臨界值相關(guān)，AFP-L3%對(duì)HCC的總體敏感性為50%~60%。隨著HCC腫瘤體積的增大，AFP-L3%的敏感性也隨之升高，當(dāng)HCC的腫瘤直徑≥5 cm時(shí)，AFP-L3%的敏感性為80%~90%。

AFP-L3%在早期診斷HCC、識(shí)別小肝癌方面也有較高的臨床價(jià)值。以5%為臨界值時(shí)，AFP-L3%診斷單發(fā)且<3 cm的肝癌的敏感性為61.20%，特異性為73.80%；診斷AFP陰性（AFP <20 ng/mL）小肝癌（<2 cm）的敏感性為46.7%。一項(xiàng)前瞻性隨訪隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，在AFP低水平和影像學(xué)表現(xiàn)不顯著時(shí)，有34.3%的HCC患者可在確診前1年即出現(xiàn)AFP-L3%升高（AFP-L3%>7%）。

2005年，美國食品與藥品監(jiān)督管理局（U. S. Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)將 AFP-L3%作為HCC的輔助篩查指標(biāo)，并將陽性臨界值設(shè)定為10%。日本肝病學(xué)會(huì)（Japan Society of Hepatology，JSH）2019年發(fā)布的《肝細(xì)胞癌臨床實(shí)踐指南》建議將AFP-L3%作為肝癌篩查的3項(xiàng)指標(biāo)之一。《中國人群肝癌篩查指南（2022，北京）》建議將AFP-L3%作為肝癌篩查重要的補(bǔ)充指標(biāo)�！对�發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》亦指出，AFP-L3%檢測有助于提高HCC的早期診斷率。

【共識(shí)要點(diǎn)2】AFP-L3%是AFP的重要補(bǔ)充，可用于鑒別AFP升高的性質(zhì)（良性/惡性），結(jié)合不同的臨界值，有助于早期篩查HCC、補(bǔ)充篩查小肝癌，對(duì)HCC進(jìn)行輔助診斷、病程監(jiān)測和預(yù)后判斷。

1.3　DCP

DCP是一種脫γ羧基凝血酶原。正常凝血酶原前體N端有10個(gè)谷氨酸殘基，當(dāng)缺乏維生素K或存在維生素K拮抗時(shí)，凝血酶原前體的10個(gè)谷氨酸殘基無法全部羧化，失去與Ca2+結(jié)合的能力，喪失凝血酶活性，從而形成異常凝血酶原。1981年，BLANCHARD等建立了基于125I標(biāo)記競爭結(jié)合原理的血清DCP放射免疫學(xué)檢測方法。1984年，LIEBMAN等采用相同方法，首次報(bào)道HCC患者血清DCP水平升高。1985年，MOTOHARA等開發(fā)了基于ELISA的DCP檢測方法，檢測靈敏度可達(dá)0.13 U/mL。隨著技術(shù)的進(jìn)步，DCP檢測方法從競爭性放射免疫分析法和ELISA發(fā)展到目前的全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析法。2015年以來，多個(gè)基于化學(xué)發(fā)光法原理的DCP試劑盒已獲得NMPA批準(zhǔn)上市，為DCP的臨床應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

多數(shù)研究結(jié)果均表明，與經(jīng)典的肝癌標(biāo)志物AFP相比，DCP具有更好的臨床診斷性能。MITA等采用ELISA檢測HCC患者血清DCP和AFP，結(jié)果顯示，有62%（56/91）的HCC患者的DCP水平高于臨界值（40 mAU/mL），而僅有47%（43/91）的HCC患者AFP水平高于臨界值（20 ng/mL）。CARR等發(fā)現(xiàn)，DCP診斷HCC的敏感性（72.70%）顯著高于AFP（67.70%）。一項(xiàng)多中心研究結(jié)果顯示，DCP診斷HCC的準(zhǔn)確性較AFP提升了6.20%~9.70%，特別是對(duì)HBV感染相關(guān)HCC，診斷準(zhǔn)確性較AFP高12.30%~20.67%。DCP還可用于預(yù)測HCC復(fù)發(fā)和微血管侵犯（microvascular invasion，MVI），特別適用于AFP陰性患者的復(fù)發(fā)和隨訪監(jiān)測。POTÉ等發(fā)現(xiàn)，DCP>90 mAU/mL 是發(fā)生MVI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）=3.5，95%CI為1.081~11.80，P=0.043]，DCP用于預(yù)測MVI的敏感性和特異性分別為70%和63%。KIM等發(fā)現(xiàn)，有74.1%的肝癌患者在復(fù)發(fā)時(shí)出現(xiàn)DCP水平升高（>40 mAU/mL），提示DCP是肝癌患者復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

綜上所述，DCP在HCC診斷和預(yù)后管理中發(fā)揮重要作用，特別適用于AFP陰性HCC患者的臨床管理。我國相關(guān)指南和共識(shí)均將DCP列為HCC的補(bǔ)充篩查或輔助診斷指標(biāo)。亞太肝病學(xué)會(huì)和JSH發(fā)布的相關(guān)指南也明確了DCP在HCC高危人群篩查或輔助診斷中的價(jià)值。

【共識(shí)要點(diǎn)3】血清DCP在HCC高危篩查、診斷和預(yù)后分層管理中發(fā)揮重要作用，推薦與AFP平行檢測，以降低漏檢率，建議作為AFP陰性HCC患者的隨訪指標(biāo)。

2　肝癌三項(xiàng)互補(bǔ)性聯(lián)合應(yīng)用

AFP、AFP-L3%和DCP是診斷肝癌重要的血清學(xué)指標(biāo)，需要指出的是，肝癌三項(xiàng)中單項(xiàng)指標(biāo)的應(yīng)用效率尚不能完全滿足臨床對(duì)于HCC診斷敏感性和特異性的要求，肝癌三項(xiàng)聯(lián)合檢測能彌補(bǔ)單個(gè)標(biāo)志物的不足，顯著提升臨床診斷的敏感性和特異性，對(duì)提高肝癌患者5年生存率具有重要的臨床意義。

2.1　AFP-L3%、DCP對(duì)于低水平AFP人群的檢測意義

有研究結(jié)果顯示，AFP-L3%可在影像學(xué)檢查出現(xiàn)陽性結(jié)果前的3~28個(gè)月預(yù)警肝癌的發(fā)生，AFP-L3%陽性預(yù)測肝癌發(fā)生的正確率為95%。在AFP<20 ng/mL的情況下，DCP和AFP-L3%診斷肝癌的敏感性分別為50.0%和41.0%，特異性分別為90.4%和77.8%，聯(lián)合檢測DCP和AFP-L3%，敏感性可提高到69.9%，特異性可提高到71.9%。對(duì)于AFP陰性、直徑<2 cm的肝癌患者，AFP-L3%的診斷敏感性為46.7%，DCP為40.0%，聯(lián)合檢測可將敏感性提高到86.7%。有研究對(duì)106例慢性肝�。╟hronic liver disease，CLD）患者進(jìn)行隨訪，結(jié)果顯示，CLD患者5年肝癌發(fā)生率為10.5%，10年肝癌發(fā)生率為19.6%；在AFP陰性（<20 ng/mL）人群中，相對(duì)于AFP-L3%<4.9%或DCP<25 mAU/mL者， AFP-L3%≥4.9%者或DCP≥25 mAU/mL者肝癌累計(jì)發(fā)病率顯著增高（HR值分別為11.608、3.936）。提示AFP-L3%和DCP升高是肝癌發(fā)生的重要危險(xiǎn)信號(hào)。

2.2　肝癌三項(xiàng)在PHC臨床診斷和分層管理中的應(yīng)用價(jià)值

越來越多的文獻(xiàn)指出，聯(lián)合檢測AFP、AFP-L3%和DCP，診斷PHC的敏感性顯著提高，且優(yōu)于單項(xiàng)檢測。AFP、AFP-L3%和DCP聯(lián)合檢測診斷早期、單發(fā)、低AFP水平的小肝癌敏感性可達(dá)90%。有研究發(fā)現(xiàn)，DCP與腫瘤大小有關(guān)，以DCP≥40 mAU/mL為陽性，腫瘤直徑為<3 cm、3~5 cm和>5 cm的患者DCP陽性率分別為74%、83%、96%，AFP的陽性率分別為65%、57%、48%；且隨著腫瘤的增大，DCP水平升高比AFP更快，陽性率更高；治療前AFP、AFP-L3%和DCP的陽性率與腫瘤的侵襲性、腫瘤大小、門靜脈侵犯率相關(guān)性較高。腫瘤TNM分期Ⅰ~Ⅳ期患者AFP、AFP-L3%、DCP水平均逐漸升高，其中DCP陽性率上升更為明顯。另外，肝癌根治性治療后，DCP水平下降較AFP快。由此可見，肝癌三項(xiàng)聯(lián)合檢測能更好地評(píng)估療效和預(yù)后。

在我國，HBV感染是引起肝癌最主要的病因，患者HBV的檢出率可達(dá)80%；而非洲岡比亞等地區(qū)肝癌患者HBV的檢出率只有45%。在肝癌診斷方面，我國已經(jīng)積累了大量乙型肝炎相關(guān)的AFP-L3%臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，上海東方肝膽醫(yī)院對(duì)10 359例臨床病例的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，HBV感染相關(guān)肝癌患者AFP和AFP-L3%陽性率分別為62%和45%，明顯高于非HBV感染相關(guān)肝癌患者（40%和28%）。此外，由于部分慢性乙型肝炎患者AFP水平會(huì)升高，因此DCP可能更適合我國人群HBV感染相關(guān)HCC的識(shí)別。對(duì)于DCP的應(yīng)用是否受肝癌病因?qū)W的影響，仍需要積累更多的臨床數(shù)據(jù)。

目前，肝癌三項(xiàng)已經(jīng)被納入國內(nèi)外多個(gè)肝病相關(guān)指南或者共識(shí)，見表1。

【共識(shí)要點(diǎn)4】AFP、AFP-L3%和DCP作為肝癌診斷的有效指標(biāo)，建議聯(lián)合檢測。尤其對(duì)于AFP低水平的高危人群和肝癌患者，肝癌三項(xiàng)可有效彌補(bǔ)AFP單項(xiàng)檢測的不足，不僅有助于高危人群良性、惡性肝病的鑒別診斷，提高早診率，也可作為肝癌的臨床分層和預(yù)后（復(fù)發(fā)、生存）管理的依據(jù)。

3　肝癌三項(xiàng)模型算法的應(yīng)用

3.1　GALAD模型

2014年，英國學(xué)者依據(jù)多中心研究結(jié)果建立了GALAD模型，參數(shù)包括性別、年齡、AFP-L3%、AFP和DCP，對(duì)肝癌的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和診斷具有重要意義；該研究共納入670例患者，其中HCC患者311例、CLD患者339例。GALAD模型計(jì)算公式為：Z=-10.08+0.09×年齡+1.67×性別（男性=1；女性=0）+2.34×log10 AFP+0.04×AFP-L3+1.33×log10DCP。

GALAD模型診斷HCC的受試者工作特征曲線的曲線下面積（area under curve，AUC）為0.97，顯著高于AFP（0.88）、AFP-L3%（0.84）和DCP（0.90）；診斷早期[巴塞羅那臨床肝癌分級(jí)（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）0~A期]HCC的AUC為0.96，敏感性為86%。2016年，BERHANE等對(duì)GALAD模型進(jìn)行了國際多中心隊(duì)列驗(yàn)證，選取來自英國、德國、日本和中國的6 834例肝病患者，其中HCC患者2 430例、CLD患者4 404 例，結(jié)果顯示，GALAD模型在不同國家人群中診斷HCC的AUC為0.93~0.97，敏感性和特異性分別為81.4%~91.6%和88.2%~89.7%，優(yōu)于AFP、DCP和AFP-L3%等任意單一指標(biāo)。意大利的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，GALAD模型診斷HCC的AUC為0.98。另有多項(xiàng)研究結(jié)果顯示GALAD模型診斷HCC的AUC均>0.95。

本共識(shí)執(zhí)筆團(tuán)隊(duì)對(duì)GALAD模型進(jìn)行了大樣本（7 664例）多中心臨床驗(yàn)證，結(jié)果顯示，GALAD模型診斷HCC的AUC（95%CI）為0.960（0.955~0.964），顯著高于AFP[0.826（0.816~0.836）]、AFP-L3%[0.763（0.752~0.773）]、DCP[0.919（0.912~0.925）]和3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合[0.943（0.937~0.948）]。對(duì)GALAD模型的驗(yàn)證結(jié)果（診斷HCC的AUC分別為0.925、0.899和0.940）也確認(rèn)了GALAD模型在HCC中的診斷價(jià)值。

HCC病因在不同國家和地區(qū)的各不相同。歐美國家HCC患者的病因以HCV感染、酒精性肝病和NASH為主，日本大多數(shù)HCC患者的病因與HCV感染有關(guān)，而中國HCC患者的病因則以HBV感染為主。有隊(duì)列研究結(jié)果顯示，對(duì)于NASH所致的HCC，GALAD模型診斷米蘭標(biāo)準(zhǔn)早期HCC的敏感性和特異性分別為84.0%和90.9%，且NASH患者的GALAD模型積分可在HCC診斷前1.5年即呈上升趨勢。YANG等的研究結(jié)果顯示，GALAD模型診斷HBV感染相關(guān)HCC的AUC（95%CI）為0.94（0.88~0.99），高于HCV感染相關(guān)HCC[0.89（0.86~0.92）]、酒精性肝病相關(guān)HCC[0.89（0.81~0.97）]、無病毒感染和酒精性肝病相關(guān)HCC[0.88（0.81~0.96）]。BERHANE等和SCHOTTEN等發(fā)現(xiàn)，GALAD診斷HBV感染相關(guān)HCC和HCV感染相關(guān)HCC的效能相似，且不受抗病毒治療的影響。本共識(shí)執(zhí)筆團(tuán)隊(duì)前期基于我國5個(gè)醫(yī)療中心602例HCC患者和923例非HCC患者的研究發(fā)現(xiàn)，GALAD模型診斷HCC的AUC為0.935，敏感性為83.78%，特異性為88.69%；GALAD模型得分低的HCC患者總生存率更高，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更低，提示GALAD模型對(duì)于HCC患者的預(yù)后分層和病程管理具有積極意義。林清標(biāo)等對(duì)我國HBV感染相關(guān)HCC患者的研究結(jié)果顯示，GALAD模型診斷HBV感染相關(guān)HCC的AUC為0.911，與本共識(shí)執(zhí)筆團(tuán)隊(duì)研究結(jié)果一致。

綜上，GALAD模型的診斷效能顯著優(yōu)于AFP、AFP-L3%、DCP單項(xiàng)檢測，但該模型的診斷效能是否會(huì)受患者疾病背景影響，尚需要更多循證證據(jù)。

3.2　類GALAD模型

我國多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)在驗(yàn)證源自國際隊(duì)列GALAD模型的同時(shí)，不斷進(jìn)行模型優(yōu)化，提出C-GALAD、GALAD-C、C-GALAD Ⅱ等類GALAD模型。本共識(shí)執(zhí)筆團(tuán)隊(duì)在驗(yàn)證GALAD模型的基礎(chǔ)上，基于我國5個(gè)中心的10 359例患者，開發(fā)了更適合中國人群的C-GALAD模型（參數(shù)包括AFP、AFP-L3%、DCP、性別、年齡），該模型診斷HCC的AUC（95%CI）為0.952（0.947~0.956），優(yōu)于GALAD模型[0.925（0.919~0.931）]，且與HCC患者預(yù)后密切相關(guān)。齊瑩瑩等的研究結(jié)果顯示，C-GALAD模型可用于HCC的鑒別診斷，其診斷性能優(yōu)于傳統(tǒng)的單一生化指標(biāo)。LIU等在GALAD模型的基礎(chǔ)上，采用Logistic回歸分析構(gòu)建了GALAD-C模型（參數(shù)包括AFP、AFP-L3%、DCP、性別、年齡）和GAAP模型（參數(shù)包括AFP、DCP、性別、年齡），結(jié)果顯示，GALAD-C、GAAP、GALAD模型診斷肝癌的AUC分別為0.922 、0.914和0.891，均優(yōu)于DCP（0.869）、AFP（0.750）和AFP-L3%（0.711）。我國另一項(xiàng)多中心研究基于性別、年齡、AFP、AFP-L3%、DCP 、血小板計(jì)數(shù)和總膽紅素7個(gè)參數(shù)建立了C-GALAD Ⅱ肝癌血清學(xué)預(yù)測模型，該模型在訓(xùn)練集中的AUC為0.954，敏感性為88.04%，特異性為94.85%，在驗(yàn)證集中的AUC為0.943，敏感性為89.29%，特異性為 90.2%，診斷肝癌的效能優(yōu)于傳統(tǒng)的GALAD模型。

【共識(shí)要點(diǎn)5】GALAD、GALAD-C、 C-GALAD Ⅱ 等肝癌診斷模型基于性別、年齡和肝癌三項(xiàng)等定量檢測進(jìn)行綜合量化評(píng)分，其輔助診斷、療效判斷和預(yù)后監(jiān)測等性能優(yōu)于單一血清學(xué)指標(biāo)，數(shù)值量化評(píng)分更方便臨床判讀和動(dòng)態(tài)應(yīng)用。

4　肝癌三項(xiàng)檢測的質(zhì)量控制和參考區(qū)間

4.1　肝癌三項(xiàng)檢測的質(zhì)量控制

肝癌三項(xiàng)檢測質(zhì)量控制全過程涵蓋人員、設(shè)備、試劑耗材和環(huán)境條件等多個(gè)質(zhì)量控制環(huán)節(jié)。國家衛(wèi)生健康委臨床檢驗(yàn)中心和各省市臨床檢驗(yàn)中心對(duì)臨床免疫學(xué)檢測相關(guān)的質(zhì)量管理要求均適用于肝癌三項(xiàng)檢測。

受方法學(xué)的限制，AFP-L3%檢測是肝癌三項(xiàng)檢測的難點(diǎn)，主要采用親和吸附離心法、磁微�；瘜W(xué)發(fā)光免疫分析法、微流控免疫熒光法等方法進(jìn)行檢測。親和吸附離心法的優(yōu)點(diǎn)是不需要特殊設(shè)備，可依托實(shí)驗(yàn)室定量檢測AFP的設(shè)備完成檢測，缺點(diǎn)是需要手工操作、步驟多、耗時(shí)長，檢測結(jié)果需與稀釋倍數(shù)相乘。微流控免疫熒光法、磁微粒化學(xué)發(fā)光免疫分析法實(shí)現(xiàn)了自動(dòng)化檢測，結(jié)果相對(duì)穩(wěn)定，但各品牌檢測系統(tǒng)采用的抗體針對(duì)不同的腫瘤標(biāo)志物抗原靶點(diǎn)，抗體來源、結(jié)合方式、校準(zhǔn)品溯源性和儀器檢測原理等存在差異，不同檢測系統(tǒng)檢測結(jié)果和參考區(qū)間不盡相同。此外，還需關(guān)注作為AFP-L3%計(jì)算分母的AFP檢測結(jié)果在不同設(shè)備之間的可比性，以及AFP-L2 對(duì)結(jié)果的可能影響，如排除生殖胚胎源性腫瘤等其他可能導(dǎo)致AFP-L2升高并由此可能導(dǎo)致AFP-L3%檢測結(jié)果升高的因素。

樣本因素是影響檢驗(yàn)質(zhì)量最重要的因素，包括血液樣本的正確采集，血清和血漿的分離、保存條件。樣本采集后應(yīng)及時(shí)送檢，若當(dāng)日不能完成檢測，應(yīng)分離血清/血漿，2~8 ℃保存，但不能超過7 d。如需存放≥7 d，應(yīng)-20 ℃凍存，6個(gè)月以上應(yīng)-80 ℃凍存，避免反復(fù)凍融。另外，嚴(yán)重黃疸、溶血、脂血等對(duì)檢測結(jié)果可能存在干擾。

【共識(shí)要點(diǎn)6】AFP、AFP-L3%和DCP目前已有NMPA批準(zhǔn)的成熟的檢測方法，各實(shí)驗(yàn)室可依據(jù)自身?xiàng)l件選擇檢測方法和檢測系統(tǒng)，遵守國家衛(wèi)生健康委臨床檢驗(yàn)中心和地區(qū)質(zhì)量控制中心對(duì)于臨床免疫學(xué)檢測的規(guī)范要求，注重分析前、分析中、分析后全流程質(zhì)量控制，并關(guān)注不同檢測系統(tǒng)可能帶來的結(jié)果差異。

4.2　GALAD模型、類GALAD模型應(yīng)用的參考區(qū)間（臨界值）

目前，GALAD模型已經(jīng)有國內(nèi)外多中心驗(yàn)證的臨床研究，但類GALAD模型尚未見經(jīng)第三方多中心驗(yàn)證的參考區(qū)間或臨界值�；�于中國人群的多中心肝癌三項(xiàng)模型臨界值的建立和驗(yàn)證是未來模型推廣應(yīng)用的關(guān)鍵。模型建立和驗(yàn)證中入組人群的構(gòu)成、構(gòu)成比、數(shù)量和入組患者的疾病分級(jí)、分期，以及檢測方法學(xué)的差異和標(biāo)準(zhǔn)化等都是影響臨界值及其診斷效能的重要因素，也是不同研究獲得不同臨界值和臨床診斷效能的關(guān)鍵。肝癌組應(yīng)納入早期且診斷明確的患者，并設(shè)置健康對(duì)照和疾病對(duì)照（如CLD）。

我國衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《WS/T 402—2012 臨床實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)項(xiàng)目參考區(qū)間的制定》要求，臨界值應(yīng)盡可能排除對(duì)結(jié)果有影響的因素，并保證研究對(duì)象的同質(zhì)性；以非參數(shù)方法估計(jì)樣本的參考區(qū)間，至少需要120例樣本，若需要分組則每組至少120例樣本；若有離群值，在剔除離群值后應(yīng)補(bǔ)足。通常情況下，依據(jù)約登指數(shù)最大原則，選取合適的最佳臨界值，并可獲得在該臨界值時(shí)診斷模型的診斷敏感性（真陽性數(shù)/金標(biāo)準(zhǔn)陽性數(shù)）、特異性（真陰性數(shù)/金標(biāo)準(zhǔn)陰性數(shù)）、陽性預(yù)測值（真陽性數(shù)/診斷結(jié)果陽性數(shù)） 、陰性預(yù)測值（真陰性數(shù)/診斷結(jié)果陰性數(shù)）。AUC可反映模型的整體診斷效能，并應(yīng)關(guān)注模型診斷效能指標(biāo)的95%CI和不同檢測系統(tǒng)、不同人群可能導(dǎo)致的差異。目前已發(fā)表的GALAD模型臨界值及其臨床診斷效能匯總見表2�，F(xiàn)階段GALAD模型的臨界值建議參考基于大型國際隊(duì)列研究結(jié)果并驗(yàn)證的臨界值，也可采用基于中國人群多中心研究報(bào)道的臨界值，有條件時(shí)也可依據(jù)行業(yè)規(guī)范自建臨界值，并在實(shí)踐中不斷優(yōu)化。類GALAD模型的臨界值建議參考我國現(xiàn)有多中心研究結(jié)果，優(yōu)選依據(jù)行業(yè)規(guī)范自建的參考值。GALAD與類GALAD模型應(yīng)用中還應(yīng)注重模型得分的動(dòng)態(tài)變化。

【共識(shí)要點(diǎn)7】現(xiàn)階段GALAD模型的臨界值建議參考基于大型國際多中心隊(duì)列研究并驗(yàn)證的臨界值，也可采用基于中國人群研究的臨界值，有條件時(shí)依據(jù)行業(yè)規(guī)范自建， 并在實(shí)踐中不斷優(yōu)化。類GALAD模型的臨界值優(yōu)選依據(jù)行業(yè)規(guī)范自建，也可在充分驗(yàn)證的基礎(chǔ)上采用我國多中心研究的臨界值。GALAD與類GALAD模型應(yīng)用中還應(yīng)注重模型評(píng)分的動(dòng)態(tài)變化。

5　肝癌三項(xiàng)高危篩查適用人群和肝癌篩查的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)分析

我國肝癌早期檢出率低，與我國肝癌高危人群定期監(jiān)測不充分有關(guān)。據(jù)報(bào)道，日本肝癌患者5年生存率高可能與其指南明確推薦肝癌三項(xiàng)用于肝癌高危人群篩查有關(guān)，篩查有助于肝癌的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期治療，是改善肝癌預(yù)后的關(guān)鍵。

我國肝癌高危人群主要包括：具有HBV和/或HCV感染、長期酗酒、NASH、食用被黃曲霉毒素污染的食物、各種原因引起的肝硬化，以及有肝癌家族史人群，尤其是年齡>40歲的男性，風(fēng)險(xiǎn)更大。JSH已將肝癌三項(xiàng)并列為HCC高危人群的常規(guī)早篩標(biāo)志物，并在實(shí)踐中取得了較好成效，值得借鑒。

一項(xiàng)納入43項(xiàng)研究的薈萃分析以調(diào)整質(zhì)量生命年作為患者觀測指標(biāo)，所有研究均應(yīng)用超聲伴或不伴AFP作為篩查工具，篩查間隔3個(gè)月~1年，結(jié)果顯示，肝癌高危人群每6個(gè)月超聲檢查聯(lián)合AFP檢測是最具成本效益的篩查策略。CARTER等研究發(fā)現(xiàn)，與無篩查相比，針對(duì)肝硬化患者的風(fēng)險(xiǎn)分層篩查或全包篩查都具有成本效益。我國臺(tái)灣的一項(xiàng)研究進(jìn)行的成本-效果分析結(jié)果顯示，與不監(jiān)測比較，對(duì)慢性HBV或HCV攜帶者每6個(gè)月進(jìn)行1次生化檢測聯(lián)合超聲檢查監(jiān)測方案具有成本效益。RIMAL等發(fā)現(xiàn)，在HCC的篩查中納入AFP、AFP-L3%、AFP-P4、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶等指標(biāo)，具有較高的成本效益。目前，我國一般人群肝癌篩查的衛(wèi)生學(xué)評(píng)價(jià)研究證據(jù)有限，與其他腫瘤相比，整體肝癌篩查技術(shù)的可獲得性較低， 對(duì)于包括DCP、AFP-L3%在內(nèi)的相對(duì)新的肝癌標(biāo)志物的知曉和如何應(yīng)用認(rèn)識(shí)不足。期待未來在合理、合規(guī)地聯(lián)合應(yīng)用肝癌三項(xiàng)的基礎(chǔ)上，進(jìn)行科學(xué)、循證的肝癌三項(xiàng)及其模型臨床應(yīng)用的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估。

【共識(shí)要點(diǎn)8】每6個(gè)月進(jìn)行AFP、AFP-L3%和DCP檢測聯(lián)合腹部超聲檢查用于肝癌高危人群的篩查具有成本效益，但仍需要更多的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估證據(jù)。

6　問題與展望

改進(jìn)肝癌風(fēng)險(xiǎn)人群的發(fā)病預(yù)警、早診策略，對(duì)提高肝癌患者5年生存率至關(guān)重要�？茖W(xué)建立肝癌篩查策略，尤其是推廣適用于基層篩查的技術(shù)，是優(yōu)化現(xiàn)有HCC診斷的有效途徑。肝癌三項(xiàng)（AFP、AFP-L3%和DCP）相互補(bǔ)充，可有效檢出肝癌，聯(lián)合檢測并應(yīng)用模型算法，可有效提高早期肝癌的診斷率，并進(jìn)行臨床精準(zhǔn)管理。近年來，基于我國人群數(shù)據(jù)的臨床研究結(jié)果表明，GALAD、C-GALAD和C-GALADⅡ 肝癌診斷模型通過個(gè)體量化應(yīng)用，進(jìn)一步驗(yàn)證了聯(lián)合檢測和模型算法可顯著改善單一血清學(xué)指標(biāo)的診斷效能，但目前還存在以下問題：1）不同建模研究模型參數(shù)權(quán)重賦值不同，表現(xiàn)為不同研究團(tuán)隊(duì)算法模型的不同；2）模型的參考區(qū)間（臨界值）有待進(jìn)一步多中心、本土化研究來優(yōu)化和驗(yàn)證；3）不同方法學(xué)肝癌三項(xiàng)檢測值存在一定差異，一定程度上影響了模型的穩(wěn)定性，未來應(yīng)加強(qiáng)不同檢測方法（系統(tǒng)）的標(biāo)準(zhǔn)化，并注重模型對(duì)應(yīng)的方法學(xué)背景。多中心、大樣本循證研究是未來優(yōu)化并推廣模型應(yīng)用的重要途徑。

基于血液免疫學(xué)檢測的肝癌三項(xiàng)（AFP、AFP-L3%、DCP）和GALAD、類GALAD模型技術(shù)成熟、成本合理，設(shè)備和實(shí)驗(yàn)場地要求不高，具有個(gè)體化醫(yī)療特征，易于在具備免疫學(xué)檢測服務(wù)能力的地區(qū)推廣，有利于肝癌防治關(guān)口前移和診療、康復(fù)過程的精準(zhǔn)全程管理。未來仍然需要進(jìn)一步開展大樣本、前瞻性的研究，優(yōu)化并驗(yàn)證適宜于中國人群的肝癌診斷臨界值。同時(shí)，也需要衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究證據(jù)。

執(zhí)筆：黃晨軍（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院），肖瀟（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院），周琳（上海長征醫(yī)院），陳福祥（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院），王見義（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院），胡曉波（上海市臨床檢驗(yàn)中心），高春芳（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院）

專家組成員（按姓氏筆劃排序）：王穎（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院），盧仁泉（復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院），盧志明（山東省立醫(yī)院），朱召芹（復(fù)旦大學(xué)附屬公共衛(wèi)生中心），朱宇清（上海市臨床檢驗(yàn)中心），任麗（天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院），劉杰（中國人民解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心），劉家云（空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院），劉興暉（上海市浦東新區(qū)公利醫(yī)院），孫奮勇（同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院），蘇海翔（甘肅省腫瘤醫(yī)院），楊再興（臺(tái)州市第一人民醫(yī)院），楊曦明（北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院），吳文娟（同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院南院），邱智泉（上海東方肝膽外科醫(yī)院），余卓（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院），汪俊軍（中國人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院），張弢（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院），張瑞（國家衛(wèi)生健康委臨床檢驗(yàn)中心），陸群（上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院），陳捷（四川大學(xué)華西醫(yī)院），林勇（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院），林錦驃（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院），季君（上海東方肝膽外科醫(yī)院），周強(qiáng)（安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院），房萌（上海東方肝膽外科醫(yī)院），居漪（上海市臨床檢驗(yàn)中心），胡波（中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院），柳麗娟（福建醫(yī)科大學(xué)孟超肝膽醫(yī)院），段勇（昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院），段朝暉（中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院），姜艷芳（吉林大學(xué)第一醫(yī)院），婁加陶（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院），婁金麗（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院），祝峻峰（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院），袁小澎（南方科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院），賈健安（中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇一醫(yī)院），顧兵（廣東省人民醫(yī)院），高致遠(yuǎn)（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院），郭林（復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院），陶志華（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院），黃濤（海南省人民醫(yī)院），盛慧明（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院），鞠少卿（南通大學(xué)附屬醫(yī)院/公共衛(wèi)生學(xué)院）

參考文獻(xiàn)（略）