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乙型肝炎病毒標志物臨床應用專家共識（2023年）

更新時間：2023/9/4 9:51:42　瀏覽次數(shù)：33920

臨床實踐中，乙型肝炎病毒標志物主要用于診斷感染、監(jiān)測疾病進展、評估慢性乙型肝炎治療應答，以及在臨床試驗中評估新型抗病毒藥物的療效。結(jié)合近年來慢性乙型肝炎抗病毒治療的研究進展和臨床診治實際需求，中華醫(yī)學會肝病學分會基礎(chǔ)醫(yī)學與實驗診斷協(xié)作組制訂此專家共識，對經(jīng)典及新型乙型肝炎病毒實驗室檢測相關(guān)標志物的臨床應用進行證據(jù)總結(jié)和要點推薦，旨在指導其規(guī)范、合理的臨床應用。

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）感染是我國肝硬化和肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）的主要病因，科學、規(guī)范應用HBV標志物是提升其診治水平的基石。經(jīng)典的病毒標志物包括血清學標志物如乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）及其抗體（抗-HBs）、乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）及其抗體（抗-HBe）和乙型肝炎核心抗體（抗-HBc），以及分子生物學標志物如HBV DNA、基因型及其突變檢測等。近年臨床對血清學標志物定量檢測和HBV DNA高敏檢測的需求不斷增加，同時，有關(guān)HBV全新標志物如前基因組RNA（pregenomic RNA，pgRNA）和乙型肝炎核心相關(guān)抗原（hepatitis B core-related antigen，HBcrAg）應用的報道也陸續(xù)出現(xiàn)。HBV標志物主要用于臨床實踐中診斷HBV感染、監(jiān)測疾病進展、評估治療應答，以及在臨床試驗中評估新型抗病毒藥物的療效。本共識在新發(fā)布的《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》[1]基礎(chǔ)上，對經(jīng)典及新型HBV實驗室檢測相關(guān)標志物的臨床應用進行證據(jù)總結(jié)和要點推薦，旨在指導其規(guī)范、合理的臨床應用。

摘要

一、HBV標志物的產(chǎn)生及其在自然史分期中的應用

共識要點1：聯(lián)合應用HBV定量標志物如HBsAg、HBV DNA和qAnti-HBc等，有助于進一步明確慢性HBV感染自然史分期，判斷是否符合抗病毒治療適應證（B2）。

二、經(jīng)典HBV標志物及其臨床意義

（一）HBV血清學標志物

1．HBsAg和抗-HBs：HBsAg陽性表示HBV感染，其在感染后1~12周出現(xiàn)，急性感染者持續(xù)存在5周至5個月，若陽性超過6個月則為慢性感染，CHB和無癥狀攜帶者可持續(xù)存在多年甚至終身�？�-HBs為保護性抗體，濃度≥10 mIU/ml提示具備免疫力。接種疫苗產(chǎn)生的抗-HBs對人群的保護可維持30年以上，一般人群不需要加強針。約有5%的感染者HBsAg和抗-HBs同時陽性，可能是病毒持續(xù)感染或疫苗接種等因素形成的免疫壓力導致HBV突變和免疫逃逸毒株的產(chǎn)生，從而造成這種特殊血清學結(jié)果模式。此時抗-HBs并無保護作用，反而可能是與肝纖維化和肝硬化相關(guān)的高危因素。

2．HBeAg和抗-HBe：HBeAg是病毒復制的重要指標。HBV感染后，HBeAg出現(xiàn)時間略晚于HBsAg，與HBV DNA有良好的相關(guān)性，其陽性表示病毒復制活躍且有較強的傳染性�？�-HBe在HBeAg轉(zhuǎn)陰后出現(xiàn)，提示HBV復制和傳染性減弱。值得注意的是，前C區(qū)和/或BCP突變可導致HBeAg表達降低甚至轉(zhuǎn)陰，但HBV DNA仍為陽性，此時病毒復制仍相對活躍。

3．抗-HBc：抗-HBc IgM在HBsAg陽性后2~4周出現(xiàn)，為HBV急性感染及慢性感染病情活動的標志�？�-HBc IgG出現(xiàn)較遲，但長期存在甚至終身維持陽性，是現(xiàn)癥或既往感染的標志；在HBsAg陰性的個體，其陽性也提示可能存在隱匿性乙型肝炎病毒感染（occult hepatitis B virus infection, OBI）。數(shù)學模型分析提示，在我國18~70歲的人群中廣泛開展HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe和抗-HBc聯(lián)合篩查，符合成本效益，可提高HBV感染的診斷率，助力實現(xiàn)世界衛(wèi)生組織提出的2030年消除HBV感染所導致的重大公共衛(wèi)生危害這一目標。HBV血清學標志物檢測方法有酶聯(lián)免疫吸附試驗、免疫層析技術(shù)（如膠體金技術(shù)）及化學發(fā)光技術(shù)等，化學發(fā)光技術(shù)具有靈敏度高、易于實現(xiàn)自動化等優(yōu)勢，逐漸占據(jù)了主導地位。

（二）HBV分子生物學標志物

1．HBV DNA：是病毒復制和具有傳染性的直接標志，反映HBV復制的活躍程度、傳染性強弱，也是抗病毒治療適應證選擇及療效判斷的最重要指標。建議接受抗病毒治療的CHB患者每3~6個月檢測1次HBV DNA。在抗病毒治療過程中，獲得持續(xù)病毒學應答可顯著減少肝硬化的發(fā)生，逆轉(zhuǎn)肝纖維化和肝硬化，并降低HCC發(fā)生風險。HBV DNA檢測以實時熒光定量PCR技術(shù)為主。

2．HBV基因分型：當前已鑒定出至少9種基因型（A~I型），我國以B和C型為主，西北部少數(shù)民族地區(qū)有D型分布。B和C型感染者的母嬰傳播發(fā)生率高于其他基因型。HBV基因型與疾病進展和治療應答有關(guān)，C型患者更早進展為HCC，HBeAg陽性患者對PEG-IFN-α治療應答率，B型高于C型，A型高于D型�；蛐蜋z測主要基于DNA雜交、PCR產(chǎn)物Sanger測序或新一代測序（next generation sequencing，NGS）或?qū)崟r熒光PCR技術(shù)等。

3．耐藥突變：HBV高度變異，可在慢性感染中發(fā)生自然變異，也可在抗病毒藥物治療壓力下產(chǎn)生耐藥突變，導致對抗病毒藥物敏感性下降、病毒反彈和肝炎再活動。在拉米夫定耐藥的患者中，恩替卡韋治療5年的累積耐藥發(fā)生率高達51%，對這些患者檢測耐藥突變可指導及時調(diào)整治療方案。而初始選擇恩替卡韋治療患者的5年累積耐藥發(fā)生率僅為1.2%，富馬酸替諾福韋酯、富馬酸丙酚替諾福韋耐藥更是罕見，因此，在這些患者中檢測耐藥突變的價值有限。耐藥突變檢測技術(shù)與基因型類似。若使用Sanger測序或NGS技術(shù)，可同時提供耐藥突變和基因型結(jié)果。

4．前C區(qū)/BCP突變：前C區(qū)G1896A突變可導致HBeAg的翻譯提前終止，而BCP的A1762T和G1764A突變則抑制前C-RNA翻譯為HBeAg。前C區(qū)、BCP突變影響HBeAg表達或分泌，增加病毒復制能力，或直接導致肝細胞損傷。該類突變可同時存在，可能與病情加重或重型肝炎、HCC的發(fā)生相關(guān)。前C區(qū)/BCP突變檢測技術(shù)與HBV基因型和耐藥突變類似。

5．cccDNA：cccDNA是HBV的轉(zhuǎn)錄模板，在肝細胞核內(nèi)持久復制，造成HBV感染慢性化，也可導致OBI患者在接受免疫抑制藥物治療時出現(xiàn)再激活。當前抗病毒治療方案均難以徹底清除cccDNA，導致停藥后易復發(fā)。檢測cccDNA的樣本主要為肝組織，來源受限；也有檢測單個肝細胞或外周血cccDNA的探索，但結(jié)果的可靠性仍需進一步驗證。DNA印跡（Southern blot）是檢測cccDNA的經(jīng)典方法，但靈敏度有限，操作繁瑣，無法臨床常規(guī)開展；實時熒光定量PCR等技術(shù)檢測cccDNA時，通過精巧設(shè)計引物和探針，可與rcDNA等進行區(qū)分，但這類方法缺乏標準化，不同實驗室間的結(jié)果有很大差異，因此，在臨床上常規(guī)開展cccDNA檢測仍面臨很大挑戰(zhàn)。

共識要點2：HBV DNA定量檢測用于評估HBV感染者病毒復制水平，是當前抗病毒治療適應證及療效判斷最重要的標志物。慢性HBV攜帶狀態(tài)和非活動性HBsAg攜帶狀態(tài)患者，需6~12個月檢測HBV DNA；NAs治療中，應每3~6個月檢測HBV DNA；Peg-IFN-α治療時，應每3個月檢測HBV DNA（A1）。

三、經(jīng)典HBV標志物的技術(shù)改進及其臨床意義

共識要點3：PEG-IFN-α治療中應監(jiān)測qHBsAg，HBeAg陽性CHB患者治療12周qHBsAg > 20 000 IU/ml或水平不降可作為停用干擾素指征，NPV接近100%（A1）；而NAs治療中，qHBsAg往往下降緩慢，低水平qHBsAg提示停藥后復發(fā)風險較低（A1）。

共識要點4：檢測qHBsAg有助于甄別CHB臨床治愈的優(yōu)勢人群。基線低HBsAg水平（< 1 500 IU/ml）且HBeAg陰轉(zhuǎn),或治療早期（12或24周）HBsAg < 200 IU/ml或HBsAg下降> 1個log10 IU/ml，是獲得臨床治愈的積極因素（B2）。

共識要點5：PEG-IFN-α治療12或24周時檢測qHBeAg，其高水平提示不太可能獲得HBeAg血清學轉(zhuǎn)換，對治療結(jié)束后獲得HBeAg血清學轉(zhuǎn)換的NPV很高；而NAs治療早期qHBeAg下降則是獲得HBeAg血清學轉(zhuǎn)換的積極因素（A2）。

共識要點6：高水平qAnti-HBc提示肝臟存在炎癥和纖維化，是ALT的補充，有助于判斷是否需要啟動抗病毒治療（A2）；若治療前qAnti-HBc水平較高，或抗病毒治療中大幅下降，提示較高的應答率和較低的停藥后復發(fā)風險（A2）。

共識要點7：建議使用高靈敏度HBV DNA檢測試劑（LOD為5~20 IU/ml）監(jiān)測和管理NAs治療中的LLV患者，也有助于監(jiān)測OBI患者HBV再激活（A2）。

四、新型HBV標志物及其臨床意義

共識要點8：血清HBcrAg和HBV pgRNA水平均可反映cccDNA水平或轉(zhuǎn)錄活性，二者相關(guān)性較好且不受治療的影響。NAs治療過程中HBV DNA低于檢測下限時，可進一步檢測pgRNA或HBcrAg，如果"陽性"則提示應繼續(xù)治療以規(guī)避停藥后復發(fā)風險（B2）。