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結(jié)核病由結(jié)核桿菌引起，號(hào)稱白色瘟疫，是嚴(yán)重危害人類生命健康的一大殺手。我國(guó)是全球結(jié)核高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一，結(jié)核流行具有高患病率、高耐藥率、高死亡率等特點(diǎn)。由于新冠疫情的影響，結(jié)核流行有所抬頭且防治難度增大，在結(jié)核流行防治中尤其需要關(guān)注兒童結(jié)核病。

2022年世界衛(wèi)生組織(WHO)全球結(jié)核病報(bào)告，估算2021年全球新發(fā)結(jié)核病例約1060萬(wàn)，其中包括120萬(wàn)例兒童罹患結(jié)核病，約22萬(wàn)兒童死于結(jié)核病。兒童占全球結(jié)核負(fù)擔(dān)的11%，但卻占結(jié)核死亡人數(shù)的14%，低齡是死亡和重癥疾病的主要危險(xiǎn)因素。2021年我國(guó)兒童結(jié)核的上報(bào)率僅為1%，遠(yuǎn)低于全球平均水平，且我國(guó)缺乏兒童結(jié)核耐藥相關(guān)數(shù)據(jù)。與成年人相比，兒童結(jié)核缺乏典型臨床表現(xiàn)和影像學(xué)改變、病原學(xué)檢測(cè)陽(yáng)性率低，結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)(TST)和γ-干擾素釋放試驗(yàn)(IGRAs)常因免疫功能低下導(dǎo)致陰性結(jié)果，治療兒童結(jié)核的藥物缺乏兒童藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)相關(guān)信息、超說(shuō)明書使用等，因此，兒童結(jié)核診斷和治療存在諸多困難并受到臨床關(guān)注，需要規(guī)范我國(guó)兒童肺結(jié)核的診斷和管理。

由中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì)兒童結(jié)核病專業(yè)委員會(huì)、中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)專業(yè)委員會(huì)、國(guó)家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心和兒童呼吸道感染性疾病研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室牽頭，在參考國(guó)外兒童結(jié)核病診斷指南的基礎(chǔ)上，結(jié)合國(guó)內(nèi)外兒童肺結(jié)核的診斷進(jìn)展和臨床經(jīng)驗(yàn)，組織國(guó)內(nèi)專家編寫了《兒童肺結(jié)核診斷專家共識(shí)》。該共識(shí)重點(diǎn)介紹了兒童肺結(jié)核的病原學(xué)、流行病學(xué)、分類、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)等相關(guān)檢查、診斷及鑒別診斷標(biāo)準(zhǔn)和流程，旨在提高兒科醫(yī)師和結(jié)核病診療人員對(duì)兒童肺結(jié)核的認(rèn)識(shí)。

一、流行病學(xué)-高風(fēng)險(xiǎn)人群流行病學(xué)-高風(fēng)險(xiǎn)人群

具有與活動(dòng)性肺結(jié)核密切接觸史、年齡<5歲、免疫功能低下或免疫受損、人類免疫缺陷病毒感染及營(yíng)養(yǎng)不良的兒童是兒童結(jié)核病發(fā)病的高風(fēng)險(xiǎn)人群。家庭接觸者和暴露于涂片陽(yáng)性患者的發(fā)病率均較高。具有家庭成員結(jié)核病接觸史的兒童，患結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)明確結(jié)核病接觸史兒童的8~9倍。年齡越小，其感染結(jié)核后發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越高，且初次感染后的1~2年內(nèi)進(jìn)展為活動(dòng)性結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)也較高，尤其是前6個(gè)月內(nèi)進(jìn)展比例最高。<1歲兒童感染結(jié)核后，發(fā)生肺結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)約為30%~40%，1~2歲兒童為10%~20%，2~5歲兒童約為5%，5~10歲兒童為2%，10歲以上兒童為10%~20%。

二、兒童結(jié)核病分類

兒童肺結(jié)核和成人肺結(jié)核相似，分為五大類型：

（1）原發(fā)性肺結(jié)核：是兒童最常見的一個(gè)結(jié)核病發(fā)病類型，尤其是原發(fā)綜合征和胸內(nèi)淋巴結(jié)結(jié)核最常見，兒童原發(fā)性肺結(jié)核還包括成人所沒(méi)有的干酪性肺炎和氣管支管結(jié)核；

（2）血行播散性肺結(jié)核：包括了急性、亞急性和慢性血行播散性肺結(jié)核；

（3）繼發(fā)性肺結(jié)核：兒童比較少見；

（4）氣管支氣管結(jié)核；

（5）結(jié)核性胸膜炎。

三、結(jié)核病相關(guān)病史

(1) 結(jié)核病接觸史：在兒童結(jié)核病診斷中尤為重要。5歲以下兒童結(jié)核病主要來(lái)源于家庭密切接觸。如存在結(jié)核病密切接觸史：①、5歲以下兒童，無(wú)論是否具有臨床癥狀，均應(yīng)評(píng)估是否存在結(jié)核病；②、5歲以上兒童，存在臨床癥狀者，均應(yīng)評(píng)估是否存在結(jié)核�。虎�、存在免疫功能受損或免疫功能抑制的兒童，如糖皮質(zhì)激素/生物制劑/免疫抑制劑使用者、原發(fā)或繼發(fā)免疫缺陷病患兒、HIV感染者等，無(wú)論是否具有臨床癥狀，均應(yīng)評(píng)估是否存在結(jié)核病。

(2) 若否認(rèn)結(jié)核病接觸史，應(yīng)詢問(wèn)患者是否來(lái)自結(jié)核病高發(fā)地區(qū)。

(3) 卡介苗(BCG)接種史：BCG接種是預(yù)防結(jié)核病的有效措施，未接種BCG是患病高風(fēng)險(xiǎn)因素。

(4) 現(xiàn)病史和既往史：包括結(jié)核病可疑的臨床癥狀和體征、既往結(jié)核病病史及抗結(jié)核治療史。

四、臨床表現(xiàn)

兒童肺結(jié)核以原發(fā)性肺結(jié)核多見，臨床癥狀和體征往往不具有特異性，容易誤診、漏診。兒童肺結(jié)核臨床癥狀因年齡、潛在基礎(chǔ)疾病、疾病病程不同而有所不同，臨床病程多為亞急性和慢性。肺結(jié)核體征主要取決于病變性質(zhì)及范圍，尚無(wú)特異體征可準(zhǔn)確提示肺結(jié)核的存在。

常見臨床癥狀包括：(1)、全身結(jié)核中毒癥狀，包括原因不明的發(fā)熱超過(guò)2周，多為間歇性或午后低熱，高熱不多見，伴夜間盜汗、食欲差、乏力、體質(zhì)量不增或下降、生長(zhǎng)緩慢或生長(zhǎng)停滯等。(2)、持續(xù)咳嗽超過(guò)2~3周，多為干咳，肺部體征不明顯，與肺內(nèi)病變亦不成比例。(3)、腫大的縱隔或肺門淋巴結(jié)累及氣管、支氣管，出現(xiàn)喘息、嗆咳、氣促等癥狀。(4)、伴有結(jié)核性胸膜炎時(shí)有胸痛癥狀，呈針刺樣，咳嗽和深吸氣時(shí)加重，主要見于年長(zhǎng)兒童。出現(xiàn)以上癥狀的患兒經(jīng)常規(guī)抗菌藥物治療無(wú)效時(shí)，應(yīng)高度懷疑肺結(jié)核。

五、實(shí)驗(yàn)室檢查

01

免疫學(xué)診斷

免疫學(xué)診斷方法包括皮膚試驗(yàn)（包括傳統(tǒng)的結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)(tuberculin skin test，TST)和重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)皮膚試驗(yàn)）和γ-干擾素釋放試驗(yàn)(interferon-gamma release assays，IGRAs)。

• 結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn) TST01

多采用5個(gè)單位（5IU）結(jié)核菌素純蛋白衍生物（purified protein derivative, PPD）皮內(nèi)注射。注射后72h(48-96h)檢查注射部位反應(yīng)，以皮膚硬結(jié)為準(zhǔn)。

• TST陽(yáng)性判斷標(biāo)準(zhǔn)

符合下列任一標(biāo)準(zhǔn)，可判定TST陽(yáng)性。（1）已接種BCG且未發(fā)現(xiàn)免疫功能低下或抑制的兒童，硬結(jié)平均直徑≥10 mm。（2）已接種BCG但有免疫功能低下或抑制的兒童、與活動(dòng)性肺結(jié)核患者有密切接觸的5歲以下兒童及未接種BCG兒童，其硬結(jié)平均直徑≥5 mm。（3）注射局部出現(xiàn)雙圈、水泡、壞死、淋巴管炎等強(qiáng)陽(yáng)性反應(yīng)。

• γ-干擾素釋放試驗(yàn)  IGRAs 02

MTB感染者體內(nèi)致敏的T淋巴細(xì)胞，在體外再次接受MTB特異性抗原刺激后，激活的效應(yīng)T淋巴細(xì)胞能夠產(chǎn)生特異性IFN-γ，通過(guò)對(duì)IFN-γ的檢測(cè)判斷是否存在MTB感染。選取的特異性早期分泌抗原靶6（early secreted antigenic target-6，ESAT-6）和培養(yǎng)濾液蛋白10（culture filtrate protein 10，CFP-10）抗原存在于MTB，但在BCG和大多數(shù)NTM中缺失（戈登分枝桿菌、堪薩斯分枝桿菌、海水分枝桿菌、蘇爾加分枝桿菌存在）。

根據(jù)檢測(cè)技術(shù)和操作程序的不同，目前IGRAs方法有2類：（1）以基于酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法（ELISA）檢測(cè)全血中MTB特異性抗原刺激后釋放的IFN-γ水平；（2）采用酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)法（ELISPOT）檢測(cè)在MTB特異性抗原刺激下，外周血單個(gè)核細(xì)胞中釋放IFN-γ的效應(yīng)T淋巴細(xì)胞數(shù)目。

02

細(xì)菌學(xué)

包括涂片顯微鏡檢查和分枝桿菌培養(yǎng)。

03

分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)

包括核酸擴(kuò)增實(shí)驗(yàn)和高通量測(cè)序技術(shù)。

04

影像學(xué)

影像學(xué)檢查在兒童肺結(jié)核診斷中具有重要價(jià)值。肺結(jié)核的影像學(xué)檢查手段主要包括胸部X線檢查、胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT），必要時(shí)聯(lián)合胸部增強(qiáng)CT、胸部超聲進(jìn)行診斷。核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查對(duì)于明確診斷肺結(jié)核的應(yīng)用較有限，但與其他疾病，尤其是與腫瘤進(jìn)行鑒別時(shí)意義較大。

05

內(nèi)鏡檢查

包括支氣管鏡檢查和胸腔鏡檢查。支氣管鏡檢查是診斷氣管支氣管結(jié)核必不可少的確診手段。胸腔鏡具有直視下觀察胸膜病變并進(jìn)行活檢的優(yōu)勢(shì)，但其為有創(chuàng)性操作且費(fèi)用昂貴，診斷價(jià)值尚缺乏大樣本、多中心資料的臨床觀察和評(píng)價(jià)，尚不能作為診斷結(jié)核性胸膜炎的常規(guī)手段。

06

病理學(xué)檢查

典型的病變由融合的上皮樣細(xì)胞結(jié)節(jié)組成，中心為干酪樣壞死，周邊可見朗格漢斯巨細(xì)胞，外層為淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和增生的纖維結(jié)締組織。主要病理變化包括滲出性病變、增生性病變和壞死性病變，這3種病理變化常混雜存在，并相互轉(zhuǎn)化。組織病理學(xué)檢查對(duì)于兒童結(jié)核病有確診價(jià)值，但若病理改變中未找到MTB，需要結(jié)合臨床和影像學(xué)特點(diǎn)以除外真菌感染等疾病引起的肉芽腫改變。

內(nèi)鏡或外科手術(shù)下，胸內(nèi)淋巴結(jié)穿刺活檢、肺活檢、胸膜組織活檢等均為有創(chuàng)檢查，一般僅建議在病原學(xué)檢測(cè)陰性、臨床考慮肺結(jié)核、需與惡性疾病相鑒別時(shí)采用。

六、兒童肺結(jié)核診斷流程

01

需要進(jìn)行肺結(jié)核評(píng)估的目標(biāo)人群

（1）有可疑結(jié)核病密切接觸史。

（2）未詢問(wèn)出結(jié)核病密切接觸史，但來(lái)自結(jié)核病高發(fā)地區(qū)的兒童。

（3）臨床具有疑似肺結(jié)核相關(guān)癥狀、體征（咳嗽咳痰、喘息>2周等），尤其是規(guī)范抗感染及平喘治療效果欠佳。

（4）肺結(jié)核待排查的特殊人群：

①、免疫功能抑制的兒童，主要包括：HIV感染、免疫缺陷病、自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良、長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素及生物制劑、接受或準(zhǔn)備進(jìn)行器官或骨髓移植、接受血液透析等患兒；

②、其他人群：孕前或孕期確診為結(jié)核病的母親所分娩的新生兒。

02

兒童肺結(jié)核的診斷流程圖

肺結(jié)核診斷需按照流程進(jìn)行逐步診斷，重視基礎(chǔ)的實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查，慎用有創(chuàng)檢查，見下圖。