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美國國家老齡化研究所（NIA）和約翰霍普金斯大學(xué)的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的研究小組發(fā)現(xiàn)了一組血漿蛋白，它們可能有助于在癡呆癥癥狀出現(xiàn)前幾十年預(yù)測個(gè)人的癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)。

在7月19日發(fā)表于《Science Translational Medicine》上的一項(xiàng)研究[1]中，科學(xué)家們使用SomaLogic公司的SomaScan平臺(tái)測量了10981名中年人的4877種血漿蛋白水平，發(fā)現(xiàn)了32種與癡呆癥發(fā)病有關(guān)的蛋白。

據(jù)STM論文的第一作者、NIA的研究人員Keenan Walker說，這些蛋白質(zhì)可以為潛在的癡呆癥藥物靶點(diǎn)提供洞察力，并最終幫助研究人員開發(fā)出能夠區(qū)分不同形式癡呆癥并識(shí)別有患病風(fēng)險(xiǎn)的人的檢測方法。

Walker指出，雖然阿爾茨海默病和癡呆癥是研究活動(dòng)的重要領(lǐng)域，但大部分研究都集中在老年研究對(duì)象上，而針對(duì)中年人的研究較少，而許多最終導(dǎo)致癡呆癥的過程都是在中年開始的，“我認(rèn)為，在過去的十年中，人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到中年是病理生理學(xué)開始的時(shí)期，因此現(xiàn)在有科學(xué)動(dòng)力開始研究中年�！�

研究人員還希望超越淀粉樣蛋白、tau、神經(jīng)絲輕鏈和膠質(zhì)纖維酸性蛋白等相對(duì)狹窄的標(biāo)記物群體，這些標(biāo)記物在癡呆癥研究中，尤其是阿爾茲海默癥研究中占據(jù)了主導(dǎo)地位。

“人們已經(jīng)將目光鎖定在一些似乎可以預(yù)測病情發(fā)展或認(rèn)知障礙的生物標(biāo)志物上，但人們還沒有對(duì)其他方面進(jìn)行很多無偏見的搜索。”，Walker表示，在這些研究中發(fā)現(xiàn)的一些標(biāo)志物也是STM研究中的潛在標(biāo)志物，比如，α-1抗糜蛋白酶和某些補(bǔ)體蛋白等蛋白質(zhì)“不斷出現(xiàn)”。不過，他和同事們發(fā)現(xiàn)的幾種生物標(biāo)記物直到最近才被發(fā)現(xiàn)。

長期以來，血漿一直是蛋白質(zhì)組學(xué)實(shí)驗(yàn)中更具挑戰(zhàn)性的樣品基質(zhì)之一。直到最近，基于質(zhì)譜的高通量方法通常只能在血漿中檢測到500到1000個(gè)蛋白質(zhì)。來自SomaLogic和Olink的基于親和的平臺(tái)使研究人員能夠測量數(shù)千種蛋白質(zhì)，達(dá)到了像STM這樣大規(guī)模研究所需的通量，但隨著時(shí)間的推移，這些公司也在穩(wěn)步擴(kuò)大它們的平臺(tái)菜單。

Walker說，這些技術(shù)上的改進(jìn)讓研究人員發(fā)現(xiàn)了以前工作中沒有發(fā)現(xiàn)的潛在標(biāo)記物，“我認(rèn)為，許多最強(qiáng)的生物標(biāo)記物只有在擴(kuò)展的 SomaLogic 或 Olink 平臺(tái)上才會(huì)出現(xiàn)�！�，他以蛋白質(zhì)GDF15為例，該蛋白在研究中顯示出與癡呆癥的聯(lián)系，是所有已確定的潛在標(biāo)志物中最強(qiáng)的。

另一個(gè)挑戰(zhàn)是如何獲得隨訪時(shí)間跨度長達(dá)二三十年的大型樣本隊(duì)列，Walker指出這類資源相對(duì)較少。在他們的發(fā)現(xiàn)工作中，研究人員使用了社區(qū)動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)（ARIC）研究，該研究有25年的隨訪期。

然而，尋找更多的隊(duì)列來驗(yàn)證他們的初步結(jié)果是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。

“我們找不到確切的[隊(duì)列]來進(jìn)行復(fù)制，但我們可以用結(jié)構(gòu)不同的隊(duì)列進(jìn)行一些偽重復(fù)。”

Walker和他的同事利用SomaScan平臺(tái)測量了10981名受試者的4877種血漿蛋白的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)26種蛋白與25年后癡呆癥的發(fā)生有顯著關(guān)聯(lián)，另外6種蛋白與基線15年后癡呆癥的發(fā)生有顯著關(guān)聯(lián)。

然后，他們?cè)噲D在其他幾個(gè)隊(duì)列中復(fù)制他們的研究結(jié)果，其中包括ARIC隊(duì)列的一個(gè)子集、歐洲阿爾茨海默病醫(yī)學(xué)信息框架（EMIF-AD）研究中的972個(gè)受試者隊(duì)列以及懷特霍爾II研究中的1834個(gè)受試者隊(duì)列。他們發(fā)現(xiàn)，32個(gè)潛在標(biāo)記物中有15個(gè)在EMIF-AD或Whitehall II組中得到了復(fù)制。

研究人員利用13種蛋白質(zhì)的表達(dá)水平建立了一個(gè)模型，用于預(yù)測全因癡呆癥。該模型的曲線下面積（AUC）為0.66，低于由人口統(tǒng)計(jì)學(xué)因素、心血管風(fēng)險(xiǎn)因素和APOE4狀態(tài)組成的模型的0.77。在后一種模型中加入蛋白質(zhì)標(biāo)記物后，AUC略有提高，達(dá)到0.78。

研究人員還利用雙向雙樣本孟德爾隨機(jī)化方法研究了這些蛋白質(zhì)在阿爾茲海默癥發(fā)病過程中的因果作用，發(fā)現(xiàn)SERPINA3和CLSTN3這兩種蛋白質(zhì)可能是因果關(guān)系。在反方向進(jìn)行孟德爾隨機(jī)化后，他們確定阿爾茲海默癥是32個(gè)標(biāo)記物中9個(gè)表達(dá)水平變化的潛在原因。

Walker指出，這一發(fā)現(xiàn)表明，早在一個(gè)人四五十歲的時(shí)候，就可以檢測到阿爾茲海默癥導(dǎo)致的蛋白質(zhì)水平失調(diào)，“我們發(fā)現(xiàn)了一兩個(gè)致病蛋白質(zhì)，但更重要的是，在那些20或30年后患上癡呆癥的人的第四或第五個(gè)十年中，外周生物學(xué)和失調(diào)是顯而易見的。”

研究人員的目標(biāo)是以多種方式跟進(jìn)他們的研究成果。Walker說：“我們希望從機(jī)理上研究被我們確定為潛在致病因素的蛋白質(zhì)，看看它們是否是可以[治療]的靶標(biāo)�！�

此外，探索不同標(biāo)記物所涉及的不同生物通路有助于研究人員更好地理解可能導(dǎo)致阿爾茨海默病的病理生理學(xué)的異質(zhì)性。

“我們認(rèn)為淀粉樣蛋白和tau是必要的，但不一定充分。蛋白穩(wěn)態(tài)破壞、免疫功能障礙、突觸功能障礙等其他因素可能不會(huì)發(fā)生在每個(gè)人身上，但我們可以說，對(duì)于高危人群來說，好吧，這種癡呆可能是由蛋白穩(wěn)態(tài)功能障礙或免疫功能障礙驅(qū)動(dòng)的——這些生物學(xué)方面的因素也會(huì)導(dǎo)致疾病進(jìn)展�！保琖alker補(bǔ)充說：“我對(duì)疾病的特異性路徑預(yù)測很感興趣--生物學(xué)某一方面的故障如何預(yù)測未來的某些不良神經(jīng)認(rèn)知結(jié)果�！�

近期內(nèi)，研究人員的目標(biāo)是進(jìn)一步驗(yàn)證他們確定的標(biāo)記物，尤其是潛在的致病標(biāo)記物。Walker說：“接下來最重要的事情是，我們?nèi)绾谓档惋L(fēng)險(xiǎn)并驗(yàn)證這些標(biāo)記？這正是我們要弄清楚的。而且我們還需要研究‘是否要使用動(dòng)物模型？’、‘是否要使用IPSCs？’這樣的問題�！�

參考文獻(xiàn)

[1] Walker KA, Chen J, Shi L, Yang Y, Fornage M, Zhou L, Schlosser P, Surapaneni A, Grams ME, Duggan MR, Peng Z, Gomez GT, Tin A, Hoogeveen RC, Sullivan KJ, Ganz P, Lindbohm JV, Kivimaki M, Nevado-Holgado AJ, Buckley N, Gottesman RF, Mosley TH, Boerwinkle E, Ballantyne CM, Coresh J. Proteomics analysis of plasma from middle-aged adults identifies protein markers of dementia risk in later life. Sci Transl Med. 2023 Jul 19;15(705):eadf5681. doi: 10.1126/scitranslmed.adf5681. Epub 2023 Jul 19. PMID: 37467317.