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惡性實(shí)體瘤是一個(gè)復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，不同組織區(qū)域具有高度的空間異質(zhì)性。腫瘤交界區(qū)域是腫瘤侵犯癌旁組織以及腫瘤細(xì)胞與癌旁的其他細(xì)胞群體直接接觸的區(qū)域，也是腫瘤細(xì)胞向外侵潤和轉(zhuǎn)移的最活躍區(qū)域。目前對于腫瘤的交界區(qū)域細(xì)胞成分、交互作用和功能特點(diǎn)仍不明確。全面揭示實(shí)體瘤不同區(qū)域尤其是腫瘤交界區(qū)域的細(xì)胞組成、空間異質(zhì)性和細(xì)胞間交互作用對于解析腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)制和研發(fā)腫瘤治療新策略至關(guān)重要。

2023年06月19日，在樊嘉院士指導(dǎo)下，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院周儉教授團(tuán)隊(duì)與華大研究院合作，在Cell Research（IF=46.3）雜志在線發(fā)表了題為“An invasive zone in human liver cancer identified by Stereo-seq promotes hepatocyte-tumor cell crosstalk, local immunosuppression and tumor progression”的研究論文，利用超高精度空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)（Stereo-seq）精準(zhǔn)譜繪了肝癌空間異質(zhì)性，重點(diǎn)聚焦腫瘤交界區(qū)，首次發(fā)現(xiàn)橫跨肝癌和癌旁組織交界線上兩側(cè)各250μm的特殊帶狀區(qū)域（共500μm），突出表現(xiàn)為局部免疫抑制微環(huán)境、腫瘤細(xì)胞脂肪代謝增強(qiáng)和嚴(yán)重肝細(xì)胞損害狀態(tài)，并將該區(qū)域定義為腫瘤侵犯前沿區(qū)（Invasive zone），該研究可為探索惡性實(shí)體瘤的侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)制，研發(fā)腫瘤治療新策略提供新的角度和依據(jù)。

研究者利用華大自主研發(fā)的納米級別分辨率的空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)（Stereo-seq），結(jié)合華大自主開發(fā)的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組技術(shù)“DNBelab C4”，詳細(xì)譜繪了原發(fā)性肝癌不同組織（腫瘤組織、交界組織、癌旁組織和淋巴結(jié)）的單細(xì)胞和空間轉(zhuǎn)錄圖譜，發(fā)現(xiàn)不同組織區(qū)域的細(xì)胞組成和轉(zhuǎn)錄組水平存在差異，尤其腫瘤交界區(qū)變化最為明顯，提示交界組織區(qū)域是一個(gè)具有低氧微環(huán)境、加劇的炎癥反應(yīng)和局部免疫抑制特征的區(qū)域。

為了進(jìn)一步精準(zhǔn)解析交界組織附近的空間異質(zhì)性，團(tuán)隊(duì)隨后構(gòu)建了一種新的空間掃描和數(shù)字化模型（SDM）方法，以交界線為參考線將兩側(cè)的組織區(qū)域劃分成約25 *25 μm2為單位的不同區(qū)帶。通過解析空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)腫瘤交界線兩邊各250μm的特殊區(qū)域，表現(xiàn)為明顯富集免疫細(xì)胞尤其是巨噬細(xì)胞，同時(shí)具有高度的免疫抑制微環(huán)境、腫瘤細(xì)胞脂肪酸代謝增強(qiáng)和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)換（EMT）、肝細(xì)胞處于嚴(yán)重?fù)p害狀態(tài)等特征，因而將該特殊區(qū)域定義為腫瘤侵襲前沿區(qū)（Invasive zone）。

進(jìn)一步分析得到的空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)顯示，緊鄰腫瘤細(xì)胞的癌旁側(cè)肝細(xì)胞可能受腫瘤細(xì)胞直接侵犯而表現(xiàn)為明顯的炎癥反應(yīng)特征，高表達(dá)血清淀粉樣蛋白（SAAs）等急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，這也通過空間多色熒光染色進(jìn)行了驗(yàn)證。隨后，基于單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)分析表明肝細(xì)胞的JAK-STAT3通路的激活介導(dǎo)了肝細(xì)胞SAAs的高表達(dá)。在此基礎(chǔ)上分析交界區(qū)腫瘤細(xì)胞的空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)其一個(gè)腫瘤細(xì)胞亞群（CXCL6陽性亞群）具有侵襲性更強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞特征，廣泛分布在SAAs高表達(dá)的肝細(xì)胞富集區(qū)域。細(xì)胞體外功能實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了腫瘤細(xì)胞可通過高分泌CXCL6激活肝細(xì)胞JAK-STAT3通路進(jìn)而促進(jìn)其SAAs高表達(dá)。利用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)進(jìn)行細(xì)胞間通訊分析表明，肝細(xì)胞與巨噬細(xì)胞之間存在密切細(xì)胞間通訊，可通過包括SAAs-FPR1和SAAs-TLR2等方式發(fā)生交互作用。通過進(jìn)一步的細(xì)胞功能實(shí)驗(yàn)和空間多色熒光染色，證實(shí)肝細(xì)胞可通過高分泌SAAs-FPR1來招募巨噬細(xì)胞，SAAs-TLR2進(jìn)一步促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2極化，形成局部免疫抑制微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移。研究者利用小鼠原位肝癌和腸癌肝轉(zhuǎn)移模型，通過腺相關(guān)病毒敲減小鼠肝臟中SAAs，發(fā)現(xiàn)抑制SAAs表達(dá)，可明顯抑制腫瘤侵襲前沿區(qū)巨噬細(xì)胞的募集及其M2極化，進(jìn)而抑制腫瘤的進(jìn)展。

腫瘤侵襲前沿區(qū)的細(xì)胞互作及促侵襲/轉(zhuǎn)移機(jī)制

綜上所述，該項(xiàng)研究主要基于超高精度的空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)結(jié)合單細(xì)胞測序、多色熒光等多組學(xué)手段，全面譜繪了原發(fā)性肝癌空間轉(zhuǎn)錄圖譜，重點(diǎn)聚焦腫瘤交界區(qū)，首次發(fā)現(xiàn)橫跨腫瘤和癌旁組織交界線上兩側(cè)各250μm的特殊帶狀區(qū)域（共500μm），突出表現(xiàn)為局部免疫抑制微環(huán)境、腫瘤細(xì)胞脂肪代謝增強(qiáng)和嚴(yán)重肝細(xì)胞損害狀態(tài)，并將該區(qū)域定義為腫瘤侵犯前沿區(qū)（Invasive zone）。同時(shí)進(jìn)一步精細(xì)解析發(fā)現(xiàn)侵襲前沿區(qū)中，腫瘤細(xì)胞可通過高表達(dá)CXCL6，通過激活肝細(xì)胞JAK-STAT3通路進(jìn)而促進(jìn)其SAAs高表達(dá)，可通過SAAs-FPR1和SAAs-TLR2分別募集和誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞M2極化，形成局部免疫抑制微環(huán)境，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移。

該項(xiàng)研究首次提出腫瘤侵襲前沿區(qū)的概念，并且精準(zhǔn)解析和驗(yàn)證侵襲前沿區(qū)中局部空間微生態(tài)，為臨床和病理學(xué)重新認(rèn)識(shí)腫瘤侵犯前沿區(qū)、探索惡性實(shí)體瘤的侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)制以及研發(fā)腫瘤治療新策略提供新的角度和依據(jù)。

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院周儉教授、楊欣榮教授，華大研究院陳奧研究員、劉石平研究員為該研究的共同通訊作者。華大研究院吳靚副研究員、白寅琪博士、鄒軒軒博士、許江山博士和復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院閆加艷博士、陳霏雨博士、黃傲主治醫(yī)師為該研究的共同第一作者。該項(xiàng)研究獲得國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金原創(chuàng)探索計(jì)劃和上海市市級科技重大專項(xiàng)、廣東省基礎(chǔ)與應(yīng)用基礎(chǔ)研究基金等多項(xiàng)基金的資助。