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近年來，隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展和大眾對(duì)身體健康的關(guān)注，腫瘤早篩早診的觀念和意識(shí)也在逐漸加強(qiáng)，期望做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，實(shí)現(xiàn)早康復(fù)的目標(biāo)。與傳統(tǒng)腫瘤篩查技術(shù)相比，液體活檢是目前研究的熱點(diǎn)，其在腫瘤的早期診斷、精準(zhǔn)治療、進(jìn)展與轉(zhuǎn)移、異質(zhì)性與耐藥性以及預(yù)后評(píng)估等領(lǐng)域發(fā)揮重要的協(xié)助作用，未來有望成為腫瘤精準(zhǔn)診斷與治療的突破口。

液體活檢橫空出世后，便被《麻省理工大學(xué)科技評(píng)論》評(píng)選為“2015年十大突破技術(shù)”，正在從研究走向臨床和市場(chǎng)。因?yàn)槠淠軌驈浹a(bǔ)腫瘤組織活檢的諸多弊端，液體活檢被視為引領(lǐng)腫瘤檢測(cè)、診斷和動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)的革命性技術(shù)，但如何將其轉(zhuǎn)化為規(guī)范統(tǒng)一的臨床工具，業(yè)內(nèi)仍在努力進(jìn)行嘗試。

初識(shí)液體活檢技術(shù)

液體活檢是一種新興的非侵入性檢測(cè)手段，是指提取人體中的非固體組織樣本進(jìn)行檢測(cè)。腫瘤細(xì)胞在發(fā)生凋亡或轉(zhuǎn)移等過程中會(huì)將與腫瘤相關(guān)的信息如DNA/RNA等小分子物質(zhì)釋放到體液系統(tǒng)中，通過檢測(cè)這些標(biāo)志性分子，可以發(fā)現(xiàn)腫瘤的早期發(fā)生/復(fù)發(fā)、輔助診斷分型及治療方案調(diào)整等。

廣義的液體活檢包括對(duì)血液、尿液、唾液等所有體液以及糞便的收集和檢測(cè)。主流液體活檢技術(shù)主要使用循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）或者非細(xì)胞DNA（cfDNA）進(jìn)行檢測(cè)。液體活檢與傳統(tǒng)組織檢測(cè)相比有諸多優(yōu)勢(shì)，具有無創(chuàng)性、患者依從性好、可動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)等優(yōu)點(diǎn)，并克服了腫瘤的異質(zhì)性。

（液體活檢的臨床應(yīng)用）（來源：American Association for Cancer Research）

液體活檢的檢測(cè)對(duì)象主要為體液標(biāo)本中的核酸、細(xì)胞和外囊泡。核酸指cfDNA/cfRNA（circulating free DNA/RNA，循環(huán)游離DNA/RNA，包括ctDNA/ctRNA）；細(xì)胞指 CTCs（Circulating Tumor Cells，循環(huán)腫瘤細(xì)胞）；外囊泡指含有小RNA、mRNA和DNA的細(xì)胞外微囊泡，包括外泌體（Exosomes）。

（液體活檢的檢測(cè)對(duì)象）

液體活檢的前提是找到有“意義”的微量ctDNA（circulating tumor DNA）。實(shí)驗(yàn)室常用的ctDNA 檢測(cè)技術(shù)包括擴(kuò)增受阻突變體系（amplification refractory mutation system，ARMS）、二代測(cè)序（next-generation sequencing，NGS）、數(shù)字PCR（digital PCR，dPCR）和核酸質(zhì)譜檢測(cè)等。在實(shí)際樣本中，ctDNA的含量?jī)H占cfDNA的0.1%-5%，故要求檢測(cè)技術(shù)有足夠低的檢出限和靈敏度，才能滿足液體活檢的檢測(cè)需求。

用于液體活檢的標(biāo)本有多種，包括全血、血漿、胸/腹腔積液、尿液、腦脊液、唾液等。檢測(cè)時(shí)，根據(jù)腫瘤的具體發(fā)生部位、轉(zhuǎn)移情況的復(fù)雜性、不同體液標(biāo)本的特征，應(yīng)優(yōu)先選擇液體活檢靶標(biāo)容易檢出部位的標(biāo)本。血漿ctDNA 樣本適用于檢測(cè)多種來源的腫瘤，已在肺癌、乳腺癌、淋巴瘤等腫瘤的液體活檢中有所應(yīng)用。

體液中存在較強(qiáng)的背景干擾，加之液體活檢的信息源極其微量，易在分析過程中出現(xiàn)偏差，因此液體活檢對(duì)分析全過程的要求相對(duì)較高，尤其在標(biāo)本預(yù)處理步驟需避免背景細(xì)胞或核酸對(duì)CTC和ctDNA的稀釋作用，同時(shí)進(jìn)一步防止對(duì)CTC 的破壞和對(duì)ctDNA的片段化及降解，導(dǎo)致最終假陰性結(jié)果。

（體液標(biāo)本選擇一般規(guī)律）（來源：《液體活檢在臨床腫瘤診療應(yīng)用和醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)踐中的專家共識(shí)》）

液體活檢發(fā)展歷程

液體活檢的發(fā)展歷程主要?dú)v經(jīng)四個(gè)階段：科學(xué)探索期（20世紀(jì)90年代前）、科學(xué)發(fā)展期（20世紀(jì)90年代）、產(chǎn)業(yè)成長(zhǎng)期（2000-2010年）、產(chǎn)業(yè)爆發(fā)期（2010年至今）。

1869年，澳大利亞醫(yī)生Thomas Ashworth在剛?cè)ナ赖哪[瘤患者血液中發(fā)現(xiàn)和腫瘤細(xì)胞相似的細(xì)胞；

1983年，Immunicon公司發(fā)明第一代采用磁珠捕獲法的CTC檢測(cè)技術(shù)；

1994年，Immunicon公司開創(chuàng)商業(yè)液體活檢，很快該公司被強(qiáng)生子公司Veridex收購(gòu)；

2000年，Veridex推出一款名為CellSearch的商業(yè)液體活檢測(cè)試；

2004年，Cell Search系統(tǒng)獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、乳腺癌和前列腺癌的臨床檢測(cè)；

2011年，利用ctDNA檢測(cè)基因突變獲取腫瘤生物學(xué)信息的技術(shù)被引入液體活檢；

2012年，Cell Search系統(tǒng)獲得CFDA進(jìn)口醫(yī)療器械注冊(cè)批準(zhǔn)；

2014年，歐盟EMA批準(zhǔn)ctDNA檢測(cè)EGFR突變可用于易瑞沙的伴隨診斷，標(biāo)志著ctDNA檢測(cè)正式進(jìn)入臨床應(yīng)用；

2015年，液體活檢入選《麻省理工科技評(píng)論》年度十大突破技術(shù)。此后，液體活檢技術(shù)開始高速發(fā)展，外泌體和腫瘤誘導(dǎo)血小板等檢測(cè)也納入液體活檢范疇；

2016年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了基于熒光定量 PCR技術(shù)、可用于肺癌ctDNA突變檢測(cè)的試劑盒；

2018年，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局首次批準(zhǔn)血漿EGFR基因突變檢測(cè)用于非小細(xì)胞肺癌患者的臨床評(píng)估，標(biāo)志著我國(guó)液體活檢進(jìn)入了新的發(fā)展階段；

2019年，一種用于檢測(cè)前列腺癌篩查的外泌體液體活檢技術(shù)獲得美國(guó)突破性醫(yī)療器械認(rèn)定；

2020 年，首個(gè)基于二代測(cè)序（NGS）的液體活檢產(chǎn)品獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于實(shí)體瘤綜合基因組分析和肺癌伴隨診斷，進(jìn)一步指導(dǎo)臨床治療決策；

2021年，ctDNA液體活檢獲得紐約州衛(wèi)生部臨床實(shí)驗(yàn)室評(píng)估項(xiàng)目的許可，可用于實(shí)體瘤微小殘留病變（MRD）的檢測(cè)，拓展了液體活檢的臨床應(yīng)用范圍，標(biāo)志著液體活檢技術(shù)的發(fā)展進(jìn)入了新階段。同年7月，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn) CytoSorter®循環(huán)上皮細(xì)胞分離儀獲得三類醫(yī)療器械注冊(cè)證；

2022年，來自以色列魏茲曼科學(xué)研究所和希伯來大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)的國(guó)際研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種基于單分子的液體活檢方法，并發(fā)表于   Nature Biotechnology。

液體活檢市場(chǎng)規(guī)模

2020年，全球液體活檢市場(chǎng)規(guī)模為70.3億美元，預(yù)計(jì)在預(yù)測(cè)期內(nèi)將以13.5%的復(fù)合年增長(zhǎng)率擴(kuò)大。此外，由于癌癥的發(fā)病率不斷上升，加之對(duì)快速、微創(chuàng)診斷測(cè)試的需求增加，也進(jìn)一步推動(dòng)了市場(chǎng)的增長(zhǎng)。

據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)（American Cancer Society）統(tǒng)計(jì)，2021年約有23.5萬人被診斷患有非小細(xì)胞肺癌，約有1/17的男性和1/15的女性在其一生中有患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在目標(biāo)人群中診斷和根除癌癥的液體活檢篩查需求越來越大。

（來源：Grand View Research）

在液體活檢技術(shù)日趨成熟和癌癥早篩測(cè)試逐漸進(jìn)入市場(chǎng)的背景下，預(yù)計(jì) 。

（來源：灼識(shí)咨詢）

截至2021年，全球有超過40家公司活躍在液體活檢診斷和監(jiān)測(cè)測(cè)試市場(chǎng)，液體活檢市場(chǎng)預(yù)計(jì)未來5年的復(fù)合增長(zhǎng)率為29.5%，到 2026年，該市場(chǎng)將超過30 億美元（接近37億美元）。

目前液體活檢的一半收入來自美國(guó)，歐洲市場(chǎng)約占25%，亞太市場(chǎng)占12%。相較其他地區(qū)，北美擁有更加龐大的投資以及更多駐足本地進(jìn)行開發(fā)測(cè)試的生物技術(shù)公司，同時(shí)還有各種組織協(xié)會(huì)，如美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì) （ASCO），推動(dòng)了北美液體活檢市場(chǎng)的發(fā)展。

（來源：Kalorama）

2020年，多基因并行分析（NGS）占據(jù)全球市場(chǎng)73%以上的收入份額，在預(yù)測(cè)期內(nèi)將保持其主導(dǎo)地位。NGS技術(shù)可以檢測(cè)可能導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的各種突變，并檢測(cè)治療后可能由先前存在的克隆產(chǎn)生的耐藥性機(jī)制。NGS技術(shù)的快速發(fā)展導(dǎo)致高精度測(cè)序的成本顯著降低，此外，NGS相關(guān)企業(yè)推出的創(chuàng)新產(chǎn)品，也在一定程度上推動(dòng)了液體活檢市場(chǎng)的發(fā)展。例如，2021年2月，Twist Bioscience Corp推出了Twist NGS甲基化檢測(cè)系統(tǒng)，用于液體活檢癌癥分析和表觀遺傳學(xué)研究。2021年4月，Biodesix宣布計(jì)劃推出基于血液的52基因NGS檢測(cè)，以改善其分子檢測(cè)產(chǎn)品組合。

目前，液體活檢生物標(biāo)志物主要有ctDNA、CTC、外泌體檢測(cè)三大類。在生物標(biāo)志物類型層面，ctDNA在2020年全球液體活檢市場(chǎng)中占主導(dǎo)地位，占據(jù)份額為36.68%。近年來，基于ctDNA的液體活檢分析推動(dòng)了癌癥分子診斷和監(jiān)測(cè)的應(yīng)用，能夠精準(zhǔn)判斷腫瘤進(jìn)展、預(yù)后，輔助靶向治療。另外，由于外泌體的發(fā)展勢(shì)頭良好，預(yù)計(jì)一直到2028年，外泌體檢測(cè)市場(chǎng)將以較快的復(fù)合年增長(zhǎng)率擴(kuò)大。

在樣本類型層面，2020年基于血液樣本的液體活檢市場(chǎng)占主導(dǎo)地位，占據(jù)份額超過69%。由于其具有非侵入性、無風(fēng)險(xiǎn)、可減少診斷所需成本和時(shí)間等優(yōu)點(diǎn)，液體活檢在癌癥早篩領(lǐng)域迅速成為頗具潛力的工具之一。

 （來源：Grand View Research）

液體活檢市場(chǎng)玩家

（一）GRAIL

GRAIL成立于2016年，由Illumina和ARCH Venture Partners 共同投資1億美金而成立，是一家結(jié)合大數(shù)據(jù)分析進(jìn)行癌癥早篩的液體活檢公司。公司利用大規(guī)模的人群測(cè)序數(shù)據(jù)作為樣本，通過生物信息學(xué)和機(jī)器學(xué)習(xí)算法找出與癌癥有關(guān)的突變信號(hào)，最終建立具有預(yù)測(cè)作用的癌癥早篩算法。2020年9月，GRAIL向SEC申請(qǐng)?jiān)诩{斯達(dá)克交易所掛牌上市，股票代碼為“GRAL”。兩周后，illumina宣布將以80億美元收購(gòu)GRAIL的股份。

GRAIL旗下的多癌種早期檢測(cè)產(chǎn)品已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)為突破性設(shè)備（Breakthrough Devices），2021年推出的液體活檢產(chǎn)品Galleri，可作為一種LDT檢測(cè)用于50歲以上無癥狀人群的癌癥篩查。

（二）Guardant Health

Guardant Health于2012年成立于美國(guó)加州，于2018年10月在紐約納斯達(dá)克交易所上市，是美國(guó)領(lǐng)先的腫瘤液體活檢頭部企業(yè)。公司致力于提供全方位的癌癥液體活檢服務(wù)，包括癌癥早期篩查、復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)以及中晚期癌癥患者突變檢測(cè)以用于療法選擇等。

公司的核心產(chǎn)品Guardant360 和Guardant OMNI測(cè)試均獲得美國(guó)FDA突破性醫(yī)療器械認(rèn)證。Guardant360 CDx獲批用于實(shí)體瘤類型的綜合基因組分析，亦可作為奧西替尼的伴隨診斷。Guardant360 CDx此前曾被FDA授予突破性醫(yī)療器械認(rèn)定，旨在加快醫(yī)療器械的發(fā)展，為危及生命或不可逆轉(zhuǎn)的衰弱性疾病或病癥提供有效的治療和診斷。

（三）Foundation Medicine

Foundation Medicine成立于2010年，總部位于美國(guó)馬薩諸塞州，專注于癌癥基因分析檢測(cè)，其服務(wù)內(nèi)容包括腫瘤基因分析檢測(cè)、個(gè)性化用藥指導(dǎo)、協(xié)助藥企進(jìn)行新療法開發(fā)及臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)等。2018年6月，羅氏以大約24億美元的價(jià)格完成對(duì)Foundation Medicine的收購(gòu)，進(jìn)一步擴(kuò)大了羅氏在腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中的布局。

2017年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Foundation Medicine旗下產(chǎn)品--FoundationOneCDx（F1CDx）用于泛癌種臨床伴隨診斷，這是一款基于NGS的體外診斷產(chǎn)品，能對(duì)結(jié)直腸癌、乳腺癌、卵巢癌和黑色素瘤在內(nèi)的泛癌種進(jìn)行全面伴隨診斷基因檢測(cè)。

（四）Personal Genome Diagnostics

Personal Genome Diagnostics （PGDx）成立于2010年，是一家從事癌癥基因組測(cè)序和分析的基因檢測(cè)公司，由約翰斯·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的腫瘤研究專家Luis Diaz和Victor Velculescu聯(lián)合創(chuàng)辦。PGDx致力于開發(fā)新一代高通量測(cè)序和專利算法，識(shí)別癌癥基因組的復(fù)雜變化，并開發(fā)用于癌癥的非侵入性液體活檢技術(shù)。公司實(shí)驗(yàn)室已取得美國(guó)CLIA批準(zhǔn)，主要面向醫(yī)生、患者、癌癥研究人員以及抗癌藥物研發(fā)人員，為他們提供晚期癌癥基因組學(xué)分析。

2019年，PGDx公司的腫瘤NGS液體活檢產(chǎn)品elioTM Plasma Resolve獲得歐盟CE批復(fù)上市，彌補(bǔ)了腫瘤基因檢測(cè)市場(chǎng)上僅有NGS組織活檢產(chǎn)品的不足，同時(shí)也宣告NGS液體活檢正式從臨床研究落地到臨床應(yīng)用。

（五）Exosome Diagnostics

Exosome Diagnostics成立于2008年，致力于開發(fā)外泌體相關(guān)技術(shù)，利用外泌體的天然濃縮特性，實(shí)現(xiàn)靈敏度高、特異性強(qiáng)的癌癥和其他疾病的基因轉(zhuǎn)錄分析。公司的體液檢測(cè)技術(shù)能提供個(gè)性化的醫(yī)療服務(wù)，克服以組織為基礎(chǔ)的診斷和其他液體活檢的局限性。

針對(duì)非小細(xì)胞肺癌，該公司能檢測(cè)與肺癌相關(guān)的T790M耐藥突變、EML4-ALK基因突變及EGFR活化突變，對(duì)非小細(xì)胞肺癌的治療方式及治療過程中方案調(diào)整具有指導(dǎo)意義。針對(duì)前列腺癌，該公司能提供ExoDxProstate（IntelliScore）液體活檢，可以提供癌癥侵襲性等關(guān)鍵信息，還可以持續(xù)監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展，協(xié)助醫(yī)生為病人匹配最佳治療方案。

（六）Twist Bioscience

Twist Bioscience成立于2013年，總部位于美國(guó)舊金山。作為一家合成生物學(xué)公司，主要從事硅基芯片合成DNA生產(chǎn)，利用專利技術(shù)大規(guī)模合成DNA、RNA和蛋白質(zhì)，用于藥物開發(fā)、基因治療、農(nóng)業(yè)和工業(yè)生物技術(shù)研發(fā)。

2018年，Twist Bioscience成功在納斯達(dá)克掛牌上市，該公司的DNA合成平臺(tái)將傳統(tǒng)的化學(xué)DNA合成反應(yīng)高度微型化，業(yè)務(wù)涉及合成基因、NGS工具、用于藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的抗體庫(kù)以及DNA數(shù)據(jù)存儲(chǔ)系統(tǒng)的開發(fā)等。公司旗下用于泛癌種研究的甲基化文庫(kù)制備和靶向富集的 NGS 測(cè)序產(chǎn)品已在全球上市。

（七）Biodesix

Biodesix成立于2005年，是一家分子診斷公司，致力于開發(fā)個(gè)性化醫(yī)療的創(chuàng)新產(chǎn)品。該公司為醫(yī)生提供早期疾病檢測(cè)、監(jiān)測(cè)和治療指導(dǎo)的診斷測(cè)試，以便改善患者的治療效果。

Biodesix通過發(fā)布Nodify CDT擴(kuò)展了其基于血液的液體活檢產(chǎn)品組合，該檢測(cè)方法可以檢測(cè)肺癌患者免疫系統(tǒng)所產(chǎn)生的循環(huán)抗體蛋白，旨在幫助醫(yī)護(hù)人員識(shí)別有癌變風(fēng)險(xiǎn)的高危腫瘤，只需通過抽血活檢就可以診斷在高危患者中偶發(fā)的肺結(jié)節(jié)是否為惡性腫瘤。

結(jié)語

液體活檢在腫瘤早篩、診斷分型、早期復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)等方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，通過技術(shù)的不斷改進(jìn)，成本不斷降低，未來也將惠及更多患者。但在另一方面，盡管市場(chǎng)潛力巨大，液體活檢仍然存在未突破的局限性，是否將其廣泛應(yīng)用于臨床的爭(zhēng)論不絕于耳。在技術(shù)層面，液體活檢不同平臺(tái)差異較大，生信分析方法不統(tǒng)一，檢測(cè)水平有待提高，限制了液體活檢的分析有效性。在臨床層面，有關(guān)癌癥早期診斷、治療監(jiān)測(cè)，相應(yīng)的臨床有效性研究仍然十分匱乏，這些將是液體活檢實(shí)現(xiàn)廣泛應(yīng)用時(shí)需要克服的障礙。