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體外診斷市場現(xiàn)狀及原料企業(yè)的挑戰(zhàn)

中國體外診斷市場規(guī)模從2015年約427.5億元增長至2019年約805.7億元，年化復合增長率達到17.2%。體外診斷市場的快速增長，帶來了上游核心原料需求的快速增長。目前，體外診斷試劑核心原料外采占比依然較大，國產(chǎn)替代空間廣闊。其中分子診斷酶和單抗產(chǎn)品是兩項最大產(chǎn)品，也是目前國內(nèi)生物原料企業(yè)必爭之地。

圖1：2016~2021年全球各地區(qū)IVD市場預計復合年均增長率 (%)

原料企業(yè)想要不斷地擴大市場份額不是一件容易的事。很多細分賽道如生化、免疫已是發(fā)展多年的成熟市場，因此，對原料企業(yè)，特別是眾多后來入場的國產(chǎn)原料企業(yè)而言，相當多的業(yè)務(wù)“機會”需要試劑廠家進行原料替換才能變現(xiàn)。

然而，IVD試劑廠家任何一個投產(chǎn)項目都經(jīng)歷了嚴謹而耗時的開發(fā)流程，包括原料篩選、配方開發(fā)、臨床驗證或試驗、注冊檢、試生產(chǎn)和放大生產(chǎn)等，從立項到上市，整個時間跨度以年計。若進行原料替換，試劑廠家基本上相當于重走一遍開發(fā)流程，時間和人力成本甚巨；此外，原料替換對試劑品質(zhì)的未知風險使得決策人承擔巨大壓力而不敢輕舉妄動。 事實上，試劑廠家替換原料往往是客觀情勢下的被迫之舉，不得不換。所以，原料企業(yè)要想取代試劑廠家的原有供應(yīng)商，大多數(shù)情況下仰仗于競爭對手犯錯，或者重大突發(fā)事件的助力。

原料企業(yè)的機會點

產(chǎn)品性能絕對是試劑廠家進行原料替換的最大動力。 抗原、抗體以及高品質(zhì)的免疫干擾阻斷劑等是免疫檢測的核心關(guān)鍵原料，對產(chǎn)品的功能實現(xiàn)和性能具有決定性作用。因此，抗原、抗體性能與質(zhì)量的優(yōu)劣以及對常見免疫反應(yīng)干擾的消除對診斷試劑的靈敏度、特異性等指標，乃至診斷試劑的整體性能與質(zhì)量優(yōu)劣有很大影響。在免疫檢測領(lǐng)域，確保產(chǎn)品檢測結(jié)果可靠、穩(wěn)定及一致性是獲得市場成功及良好聲譽的關(guān)鍵。

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原料篩選

對于體外診斷試劑的品質(zhì)來說影響因素頗多，其中非常關(guān)鍵的一項就是原料的篩選。在選擇了你的檢測目標后，或者在尋求改善現(xiàn)有檢測的性能時，非常值得花時間和精力做好原料的篩選工作。隨著行業(yè)的發(fā)展與發(fā)現(xiàn)技術(shù)的進步，庫容越來越大，所篩抗體親和力越來越高， IVD企業(yè)急需自動化程度高、通量高、篩選速度快、靈敏度高、檢測范圍寬、成本低的篩選設(shè)備。Biacore 8K/8K+作為高通量高質(zhì)量的互作檢測設(shè)備，可同時放置1,536或4,608個樣品，實現(xiàn)超過60或72小時無人值守，每小時篩選數(shù)百個樣品，并且每個樣品的篩選成本不到1塊錢。

作為篩選的標準，表達量的高低決定了后續(xù)生產(chǎn)難度，動力學數(shù)據(jù)在原料抗體篩選中也十分關(guān)鍵，因為原料抗體與抗原的結(jié)合速率決定了檢測信號出現(xiàn)的速度，而解離速率則決定了檢測信號持續(xù)的時間長短。在靶點滯留時間越長的抗體越能耐受緩沖液沖洗，從而獲得的診斷試劑信號持續(xù)時間越久，并且具有更高的靈敏度和穩(wěn)定性。Biacore在篩選階段能無需純化，直接檢測表達上清，同時提供動力學/親和力和濃度測定的結(jié)果，做到濃度測定與親和力/動力學檢測二合一，相比 ELISA等其他技術(shù)，Biacore只需要一次實驗即可得到三個維度的數(shù)據(jù)，極大地提高了檢測效率，同時還可有效降低實驗成本和時間成本。

圖2：初始篩選剔除非生產(chǎn)性克隆，并鑒定出具有所需特異性及親和力的抗體

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活性/效價/親和力

是反應(yīng)抗體與抗原之間反應(yīng)性的直接指標，現(xiàn)階段大多數(shù)抗體供應(yīng)商對于效價的檢測是在ELISA平臺上通過重組或者天然抗原對抗體進行測試，通過信號值對抗體的活性進行考察。傳統(tǒng)方法提供的信息有限，不論是自主研發(fā)篩選或外部獲得的原料抗體，都需要進一步進行親和力/動力學檢測，多維度評估，選出與研發(fā)目的高度匹配的原料抗體，即識別更快、解離更慢、親和力更強。Biacore寬泛的親和力/動力學檢測范圍與更高的分辨率，能夠快速精確地幫助研發(fā)人員優(yōu)中選優(yōu)，強中選強。

圖3：在單個圖中可視化動力學和親和力，以便更明智地選擇抗體

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特異性/結(jié)合位點

特異性指抗體單一性識別某種特定抗原的能力。該指標雖然不直接影響試劑整體反應(yīng)性，但是卻對于檢測結(jié)果有著很重要的影響。外周循環(huán)中除了待測標志物之外，還存在許多其他分子。這些分子可能和待測物具有類似的結(jié)構(gòu)或構(gòu)象；當抗體所識別的線性表位的氨基酸序列或者構(gòu)象表位的結(jié)構(gòu)域存在于其他分子中時，便會導致測試結(jié)果的假陽性或者假陰性。這既是抗體特異性差所導致的結(jié)果，也可以理解為抗體識別的抗原表位不夠?qū)Ｒ凰�致。因此，抗體的識別位點是決定抗原特異性的關(guān)鍵性因素。Biacore 8K/8K+及最新款Biacore 1系列設(shè)備軟件內(nèi)置epitope binning實驗與分析模塊，能夠更快、更好地展現(xiàn)配對分析的結(jié)果，助力原料抗體配對成功，鑒定抗體識別位點。

圖4：軟件自動可視化表位多樣性的特征——疊加傳感器圖、熱圖和餅圖

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重復性/批間差

重復性是保證體外診斷試劑降低批間差異并且穩(wěn)定生產(chǎn)的前提條件。另外，重復性和生產(chǎn)工藝密切掛鉤，因此也是體現(xiàn)抗體質(zhì)量的關(guān)鍵指標。Biacore出色的檢測性能和數(shù)據(jù)重復性，滿足了質(zhì)量控制對數(shù)據(jù)可靠性的要求，可以建立抗體原料的全面質(zhì)控標準，如活性濃度測定、批次間活性檢測（親和力/動力學）以及環(huán)境條件的影響等。

圖5：根據(jù)親和力及傳感圖重復性，評價批間相似度

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穩(wěn)定性

在特定的儲存條件下，一定時間內(nèi)抗體是否能保持其活性也很重要。常見對于原料穩(wěn)定性的影響因素有溫度及PH。目前大多數(shù)體外診斷生產(chǎn)公司傾向于使用37℃的加速破壞試驗以模擬抗體的長期穩(wěn)定性。其原理主要基于阿倫尼烏斯的經(jīng)驗公式推理而得，但是實際上加速穩(wěn)定性并不能體現(xiàn)抗體的真實穩(wěn)定性，試劑的使用場景決定了原料需要在不同的溫度條件下表現(xiàn)依然穩(wěn)定。Biacore不僅可以檢測壓力測試后的樣品活性，其具有獨立的控溫系統(tǒng)，可在4-40℃的溫控范圍內(nèi)進行親和力檢測，幫助更好地評估原料真實的性能。

圖6：壓力測試后檢測抗體結(jié)合能力的變化

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緩沖液體系

緩沖液“設(shè)置了環(huán)境”，在免疫診斷試劑中為結(jié)合提供合適的條件很重要。不僅要嘗試不同的緩沖溶液，還要嘗試這些溶液的不同濃度。即使是一個很小的濃度差異也能使檢測成功或失敗。在開發(fā)早期對不同緩沖液對抗體的親和力影響進行評估，能夠有效降低開發(fā)后期的風險。通過Biacore獨有的A-B-A功能單次可以在保持連續(xù)流的基礎(chǔ)上快速、便捷地檢測高達4,608種不同緩沖液成分對抗體與抗原（待檢測物）的影響，找到最合適的緩沖體系。

圖7：使用ABA模式篩選不同離子強度對結(jié)合的影響（分析物分子量較低，響應(yīng)值低，有部分噪音）

總 結(jié)

隨著行業(yè)的發(fā)展，試劑廠家主動進行原料替換的情形或案例越來越多。比如企業(yè)自身實力快速壯大，未雨綢繆，降低單一品牌原料依賴性，逐步切換供應(yīng)商。再比如，越來越多的試劑廠家，通過收購原料供應(yīng)商，或者自建原料開發(fā)平臺，以期一勞永逸解決潛在“卡脖子”風險。 

面對機遇，原料企業(yè)需要足夠的戰(zhàn)略定力，精益求精、打磨產(chǎn)品品質(zhì)。如果開發(fā)出的原料品種，相比市面上的競品有顯著性能上的優(yōu)勢乃至形成代差，例如抗體的靈敏度有數(shù)量級的提升，或者酶的活性及穩(wěn)定性成倍的增強，無疑將大大增加試劑廠家進行原料替換的動力。

如何能在高手如云的原料企業(yè)中占得先機，一個穩(wěn)定、高效、精準的檢測利器必不可少。Biacore作為中美日等多國藥典收錄的互作檢測技術(shù)，其使用貫穿整個診斷原料研發(fā)及生產(chǎn)的始終，包括早期原料抗體的篩選、親和力/動力學表征、結(jié)合特異性、緩沖體系的篩選和配對分析，以及生產(chǎn)階段基于活性濃度測定或批次間活性檢測（親和力/動力學）的質(zhì)量控制等。在原料替換的風口來臨之時，必能助力企業(yè)順勢而起，扶搖直上。

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