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胃癌是全世界范圍內(nèi)排名第四位的最常見的惡性腫瘤，且是東亞最常見的癌癥。該病靶向治療藥物的研發(fā)主要集中在一些已知的致癌基因上，但目前靶向治療效果有限。

韓國(guó)國(guó)立癌癥中心和美國(guó)德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心等處的研究者對(duì)胃癌的致瘤機(jī)制進(jìn)行了進(jìn)一步的研究，發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞核因子HNF4α為胃癌的一個(gè)通道癌蛋白，AMPKα-HNF4α-WNT5A信號(hào)軸可作為藥物研發(fā)潛在的新的靶向通路，相關(guān)研究成果在線發(fā)表于近日的Gut雜志上。

研究綜合分析了亞太地區(qū)和高加索人的胃腫瘤基因表達(dá)數(shù)據(jù)集和22份新獲得的胃腫瘤組織及與之匹配的非癌樣本中的基因表達(dá)情況，并通過RNA干擾和/或藥物抑制實(shí)驗(yàn)對(duì)常見過度表達(dá)的癌基因及其組成的信號(hào)通路進(jìn)行了抑制性研究。

研究發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞核因子HNF4α表達(dá)上調(diào)是胃腫瘤的一個(gè)重要的信號(hào)事件，且拮抗HNF4α具有抗腫瘤作用。胃癌腫瘤細(xì)胞系的擾動(dòng)實(shí)驗(yàn)（perturbation experiments）和異種移植物模型（xenograft models）進(jìn)一步證實(shí)AMPKα信號(hào)和AMPK受體激動(dòng)劑二甲雙胍可下調(diào)HNF4α的表達(dá)，而阻斷HNF4α活性可導(dǎo)致細(xì)胞周期蛋白下調(diào)、細(xì)胞周期停滯和腫瘤生長(zhǎng)抑制。HNF4α還可通過其靶基因WNT5A來(lái)調(diào)節(jié)WNT信號(hào)通路。

這項(xiàng)研究表明，HNF4α是胃癌的通道癌蛋白，可被AMPK信號(hào)和WNT信號(hào)上游等通路調(diào)節(jié)。HNF4α可調(diào)節(jié)一般惡性表型所特有的"代謝開關(guān)"（AMPK–HNF4α–WNT致瘤信號(hào)軸），其靶標(biāo)WNT5A具有潛在的彌漫型胃腫瘤預(yù)后價(jià)值。研究認(rèn)為，AMPKα-HNF4α-WNT5A信號(hào)級(jí)聯(lián)可作為胃癌藥物研發(fā)潛在的新的靶向通路。