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三、缺乏互換性的經(jīng)典示例-SRM 2921肌鈣蛋白I參考物質(zhì)

2006年AACC的二月期刊上，Bunk和Welch報(bào)告，一個(gè)新批準(zhǔn)的人肌鈣蛋白I參考物質(zhì)的特性。報(bào)告提供了在該物質(zhì)使用的肌鈣蛋白復(fù)合物的亞基組成的特性，對(duì)肌鈣蛋白I成分設(shè)定的質(zhì)量值，可溯源至SI制單位。該參考物質(zhì)聲明的預(yù)期使用，是為了校準(zhǔn)臨床肌鈣蛋白I的檢測(cè)。這個(gè)參考物質(zhì)與天然臨床樣品的互換性，還沒(méi)有被確認(rèn)，但正在進(jìn)行中。

當(dāng)互換性數(shù)據(jù)可用了，該參考物質(zhì)將合規(guī)于ISO 15194。但是，在報(bào)告（NIST SRM 2921）中敘述的該參考物質(zhì)，在缺少互換性確認(rèn)數(shù)據(jù)下，已經(jīng)被市售可用了。

肌鈣蛋白I（cTnI），是早期診斷心肌梗死的重要指標(biāo)。由于羅氏公司最早發(fā)現(xiàn)了肌鈣蛋白T的使用價(jià)值，申請(qǐng)專利得到長(zhǎng)期保護(hù)，使得其他公司只能去發(fā)展肌鈣蛋白I。2006年的調(diào)查說(shuō)明，各個(gè)公司對(duì)相同病人樣品的檢測(cè)結(jié)果差異達(dá)40倍以上。因此，迫切希望有一個(gè)國(guó)際公認(rèn)的肌鈣蛋白參考物質(zhì)，以此改善肌鈣蛋白I檢測(cè)的一致性。在IFCC和AACC共同參與下，由美國(guó)標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)研究院（NIST），開(kāi)展了肌鈣蛋白參考物質(zhì)的研究。在人心肌中提取了純肌鈣蛋白（cRMCIT），也以基因生物重組技術(shù)得到了另一個(gè)肌鈣蛋白。但經(jīng)實(shí)驗(yàn)后，確定采用人心肌純化的cRMCIT為最后候選的肌鈣蛋白參考物質(zhì)。按照參考物質(zhì)的要求，工作組也對(duì)該物質(zhì)的互換性進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)觀察。收集了六個(gè)cTnI陽(yáng)性的混合血清、以及陰性混合血清發(fā)送給15個(gè)cTnI參加的廠商檢測(cè)。由它們對(duì)這些樣品的檢測(cè)結(jié)果。按照互換性評(píng)估的做法，評(píng)估候選參考物質(zhì)物質(zhì)的互換性。

心肌肌鈣蛋白I（cTnI）檢測(cè)在檢測(cè)方法間有20~40倍的差異，需要較好的標(biāo)準(zhǔn)化和一致性。為了這個(gè)目標(biāo)，AACC cTnI標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)與NIST合作，在早期選擇2個(gè)候選的參考物質(zhì)（cRMs）。

兩個(gè)肌鈣蛋白I的cRM，一個(gè)是人心組織的肌鈣蛋白的C-troponin和I-troponin（CIT）復(fù)合物；一個(gè)是重組技術(shù)得到的CIT復(fù)合物，提供給NIST對(duì)它們的組成和純度進(jìn)行評(píng)估。注:已經(jīng)確認(rèn)人心組織純化的CIT為認(rèn)可的參考物質(zhì)。因此，以后的示例中僅以CIT為例。這些cRM和六個(gè)cTnI陽(yáng)性的血清發(fā)送給15個(gè)cTnI廠商檢測(cè)。由它們對(duì)這些樣品的檢測(cè)結(jié)果。按照互換性評(píng)估的做法，評(píng)估候選參考物質(zhì)物質(zhì)的互換性。

由于肌鈣蛋白I沒(méi)有參考方法，進(jìn)行互換性評(píng)估時(shí)，只能以15個(gè)廠商的肌鈣蛋白I檢測(cè)方法對(duì)人混合血清的檢測(cè)結(jié)果，進(jìn)行兩兩組合進(jìn)行方法學(xué)比較。各組對(duì)病人樣品檢測(cè)結(jié)果的方法學(xué)比較，以Passing-Bablok回歸方法處理，確定各組比較的數(shù)學(xué)關(guān)系。然后將cRM在各組中的檢測(cè)結(jié)果對(duì)，與回歸關(guān)系比較，了解cRM檢測(cè)結(jié)果對(duì)于病人樣品結(jié)果趨勢(shì)的差異。以此了解cRM對(duì)于病人樣品檢測(cè)結(jié)果間的互換性。

cTnI方法間的互換性比例，展示CIT cRM（人心肌純化物）的互換性為45%；展示具有互換性的方法的比例，在使用共有校準(zhǔn)品下對(duì)于cTnI檢測(cè)方法太低。但是，使用混合血清的簡(jiǎn)單做法可以改善現(xiàn)場(chǎng)cTnI方法一致性超過(guò)5倍。CIT cRM被AACC cTnI標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)選定為RM；一個(gè)新批號(hào)被分類為cTnI批準(zhǔn)的參考物質(zhì)，即NIST的SRM 2921。

當(dāng)某物質(zhì)準(zhǔn)備用于常規(guī)方法的同一校準(zhǔn)品時(shí)，互換性是一個(gè)物質(zhì)的必須特性。確定一個(gè)物質(zhì)的互換性很復(fù)雜，尤其在沒(méi)有參考方法可以予以直接評(píng)價(jià)該物質(zhì)時(shí)，但可以通過(guò)對(duì)較多數(shù)量的混合血清，在可用的檢測(cè)程序間去比較該物質(zhì)的表現(xiàn)，進(jìn)行評(píng)估。在cTnI情況下，非均相性和由疾病確定的被測(cè)量，限制了對(duì)使用不同結(jié)合特性的、和不完善特異性的不同抗體的不同檢測(cè)方法，難以形成一個(gè)普遍的可互換的校準(zhǔn)品。所以，不驚訝的是，各個(gè)方法對(duì)于cRM響應(yīng)間的真實(shí)不一致性。

四、肌鈣蛋白I（cTnI）標(biāo)準(zhǔn)化的過(guò)程

由于心肌梗死診斷的緊要和迫切性，使用肌鈣蛋白對(duì)疑似心肌梗死病人的檢測(cè)時(shí)當(dāng)今的主要項(xiàng)目。因?yàn)閏TnT被Roche（原Bergmeyer）公司專利壟斷，其他公司只能開(kāi)發(fā)cTnI項(xiàng)目。

各個(gè)公司的cTnI產(chǎn)品對(duì)病人樣品檢測(cè)結(jié)果間，結(jié)果無(wú)可比性，差異可達(dá)百倍！一直認(rèn)為，國(guó)際上缺少肌鈣蛋白參考物質(zhì)，才是可比性差的主要關(guān)鍵。

2006~2012年cTnI標(biāo)準(zhǔn)化的認(rèn)識(shí)：

心肌肌鈣蛋白I的標(biāo)準(zhǔn)化趨勢(shì)－檢測(cè)部分Ⅱ：評(píng)估候選參考物質(zhì)的互換性和對(duì)心肌肌鈣蛋白I檢測(cè)的協(xié)同作用。作者：RH Christenson et al.方法：兩個(gè)肌鈣蛋白cRMs，一個(gè)為來(lái)自人心組織的人cTnC、cTnT和cTnC復(fù)合物（CIT），另一個(gè)CIT來(lái)自重組技術(shù)，提供給NIST對(duì)其組成和純度作評(píng)估和對(duì)cTnI值的設(shè)定（CI）。這些cRMs和6個(gè)cTnI陽(yáng)性人混合血清發(fā)送給15個(gè)cTnI廠商。在每個(gè)廠商的檢測(cè)方法和每個(gè)其他的14個(gè)方法間確定cRM制品的數(shù)量關(guān)系，以檢查物質(zhì)的互換性。這些關(guān)系與采用人混合血清的數(shù)量關(guān)系作比較。

結(jié)果：CIT和CI的cRM的特性，說(shuō)明這些物質(zhì)具有特定的組成。顯示對(duì)于CIT的cRM具有互換性的cTnI方法的比例為45％；對(duì)于CI的cRM的協(xié)同比例為39％。現(xiàn)場(chǎng)方法的檢測(cè)cTnI間的CV變異范圍為：82％～97％，中位數(shù)為88％。協(xié)同后，混合血清的cTnI方法變異CV減少為9.0％～23％，中位數(shù)為15.5％。

 結(jié)論：用作通用校準(zhǔn)品，現(xiàn)有cTnI方法顯示互換性的方法比例太少。但是，使用混合血清的簡(jiǎn)單做法，可改善現(xiàn)有方法的協(xié)同5倍以上。

肌鈣蛋白I檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)化：一個(gè)更新
Standardization of troponin I measurements：an update
作者：Mauro Panteghini (Cebtre for Metrological Traceability in Laboratory Medicine (CIRME), University of Milan, Milano, Italy)等

在血液中，存在的cTnI是一個(gè)具有不同分子類型的非均相混合物。因?yàn)槠浞蔷�相性引出的分析�?wèn)題，可能在識(shí)別混合物的所有組分中共有的、分子的一致的不變部分所克服。用于形成cTnI檢測(cè)的抗體，應(yīng)被選擇地識(shí)別這個(gè)不變異部分內(nèi)的決定簇，才可導(dǎo)致免疫檢測(cè)反應(yīng)性均一性隨之而來(lái)的增加。這也應(yīng)與使用參考物質(zhì)聯(lián)系起來(lái)，該物質(zhì)代表了組織釋放到血液中的天然的和主要的抗原，即肌鈣蛋白復(fù)合物。雖然，現(xiàn)在已有一級(jí)cTnI參考物質(zhì)可用，研究說(shuō)明使用該物質(zhì)的重新校準(zhǔn)后，cTnI的測(cè)定依然不能一致。

SRM 2921中的cTnI的觀察到的分子質(zhì)量分布，說(shuō)明了非均相的真實(shí)程度。組分的圖譜和特別是組分間質(zhì)量的差異顯示了轉(zhuǎn)換后的修飾，如：C-端的磷酸化、被切斷。轉(zhuǎn)換后的修飾類型已被報(bào)告。SRM 2921看來(lái)與這些種類的分布有些不同；SRM 2921似乎含有較多的C-端切斷的物質(zhì)。另外，分子量23918的種類（試探性被設(shè)定為非磷酸化的、完整的cTnI）沒(méi)有被觀察到。