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由新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）導致的新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫情已持續(xù)兩年。SARS-CoV-2誘發(fā)不同程度的呼吸系統(tǒng)和全身性疾病，截至目前全球累計確診COVID-19病例超4.1億，并已導致超過580萬人死亡，嚴重威脅全球公共健康。研究發(fā)現，SARS-CoV-2感染導致促炎細胞因子過度分泌是誘發(fā)重癥肺炎的重要原因，選擇合適的抗炎藥物及療法已成為降低COVID-19重癥率和死亡率的一個重要研究方向。臨床研究顯示，性別也是影響COVID-19預后的重要生物學因素，男性感染SARS-CoV-2后的重癥率和死亡率高于女性。我室和香港大學的聯合研究團隊在前期基于敘利亞金黃地鼠模型的動物實驗中發(fā)現，雄性地鼠相比雌性地鼠在感染后可表現出更為嚴重的疾病生理學特征和肺部病理學改變。然而，性別差異影響COVID-19疾病預后的分子機制尚未明確。

圖1 孕酮治療SARS-CoV-2感染的雄性地鼠。（a）不同劑次孕酮治療和樣品采集示意圖；（b）體重變化趨勢；（c）感染后第七天肺組織H&E染色；（d）肺部病理學評分

近期，我室和香港大學的聯合研究團隊通過一系列動物實驗發(fā)現孕酮（一種主要的雌性激素）在保護雌性地鼠免于重癥COVID-19中具有重要作用，并可用于有效減輕SARS-CoV-2對雄性地鼠的致病性。研究顯示，在SARS-CoV-2感染的雄性地鼠中，孕酮給藥能夠抑制體重下降、病毒復制以及重癥肺炎和肺纖維化等典型的COVID-19疾病特征，其治療效果與給藥劑次呈正相關；在SARS-CoV-2感染的雌性地鼠中，孕酮給藥可降低COVID-19相關癥狀至輕微程度。研究發(fā)現，對SARS-CoV-2感染后地鼠進行孕酮給藥可有效抑制促炎細胞因子IL-6、IL-10、TNF-α 和 IFN-γ 的表達水平，顯示在感染后抑制炎性細胞因子過度表達可有助于減輕疾病癥狀，保護地鼠免于SARS-CoV-2感染導致的重癥肺炎。同時，聯合研究團隊在地鼠模型中也嘗試使用臨床常用抗炎藥物地塞米松治療重癥COVID-19，研究發(fā)現其具有與孕酮治療類似的抑制細胞因子風暴和緩解肺部損傷的效果。然而，持續(xù)的地塞米松治療會抑制宿主針對SARS-CoV-2的特異性免疫應答，降低血清中和抗體水平，導致主要呼吸道組織（鼻甲、氣管和肺）病毒載量上升，提示了聯合使用抗病毒藥物和抗炎藥物治療重癥COVID-19的必要性。上述研究結果揭示，孕酮可能在性別因素與新冠感染和致病性的相互作用中起到較為重要的作用，合理使用抗炎藥物或代謝物抑制細胞因子風暴可成為緩解SARS-CoV-2感染導致的重癥肺炎的有效策略，相關模型和研究結果可為進一步研究COVID-19致病機制和研發(fā)治療藥物提供參考。

圖2 地塞米松治療SARS-CoV-2感染雄性地鼠效果總結示意圖

上述系列研究成果近期在Signal Transduction and Targeted Therapy和Cellular & Molecular Immunology期刊在線發(fā)表。我室博士后袁倫志、博士生馬建、碩士生周明、技術員吳坤和香港大學朱華晨副教授為共同第一作者。我室夏寧邵教授、程通教授和香港大學管軼教授為共同通訊作者。上述研究得到國家科技重大專項、國家自然科學基金、中國博士后科學基金和中國醫(yī)學科學院創(chuàng)新單元項目的支持。

論文鏈接:

https://www.nature.com/articles/s41392-021-00860-5

https://www.nature.com/articles/s41423-021-00793-7