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本文來源：中華血液學(xué)雜志, 2021,42(10) : 793-799.

一、概述

獲得性血友病A（Acquired Hemophilia A, AHA）是一種由于循環(huán)血中出現(xiàn)抗凝血因子Ⅷ（FⅧ）自身抗體導(dǎo)致FⅧ活性（FⅧ∶C）降低的獲得性出血性疾病。其特點(diǎn)為既往無出血史和無陽性家族史的患者出現(xiàn)自發(fā)性出血或者在手術(shù)、外傷或侵入性檢查時發(fā)生異常出血。出凝血篩查以孤立性活化的部分凝血活酶時間（APTT）延長為特征。

AHA的年發(fā)病率約為1.5/100萬，可發(fā)生于男女各年齡段，兩個發(fā)病高峰分別為育齡女性的圍產(chǎn)期及60歲以上人群，兒童罕見。大約有50%的AHA患者可以發(fā)現(xiàn)病因或基礎(chǔ)疾病，如自身免疫性疾病、惡性腫瘤、藥物引起、感染等，1%~5%的患者發(fā)生于妊娠期或產(chǎn)后1年內(nèi)。本病的出血表型具有異質(zhì)性，可有嚴(yán)重出血或者輕微出血甚至沒有出血表現(xiàn)�；颊呔驮\時的臨床特征無法預(yù)測病程中是否會發(fā)生嚴(yán)重出血事件。早期報(bào)道本病的死亡率可高達(dá)42%，近年來報(bào)道的死亡率不超過12%，中國獲得性血友病登記（CARE）研究中死亡率為6.7%，主要死亡原因包括出血、基礎(chǔ)疾病以及繼發(fā)于免疫抑制治療（IST）的嚴(yán)重感染等。AHA治療成功的關(guān)鍵在于及時診斷、及早給予恰當(dāng)?shù)闹委煛?/span>

為了規(guī)范國內(nèi)同行的診療行為，并為有關(guān)部門制定政策提供依據(jù)，我們先后制定了相關(guān)的中國專家共識/指南。近年來，國內(nèi)外有多項(xiàng)前瞻性登記研究結(jié)果發(fā)表，如CARE研究、歐洲GTH研究等，對于AHA的診療提供了新的依據(jù)。因此，有必要基于更高等級的最新證據(jù)對指南進(jìn)行更新，為AHA診治提供恰當(dāng)?shù)呐R床指導(dǎo)。

二、推薦等級

根據(jù)GRADE方法，本指南推薦等級如下：

1級推薦：相當(dāng)于"指南推薦"，代表該推薦對患者的安全性及獲益明顯高于風(fēng)險和負(fù)擔(dān)。1B級：該推薦至少有一項(xiàng)觀察性或干預(yù)性研究的數(shù)據(jù)支持，且該推薦在大多數(shù)情況下適用于大多數(shù)患者；1C級：該推薦缺乏此類證據(jù)支持，但是仍然對患者的安全或獲益很重要。

2級推薦：相當(dāng)于"指南建議"，用于表示較弱的推薦，該建議可能會隨著更新證據(jù)的出現(xiàn)發(fā)生改變。2B級：病例登記或研究數(shù)據(jù)支持該建議；2C級：無前述數(shù)據(jù)支持。

三、診斷

由于AHA具有罕見、突發(fā)及出血異質(zhì)性大的特點(diǎn)，并且有時患者首診并非在血液科而導(dǎo)致診斷延遲，因此國內(nèi)外對于本病的認(rèn)識均有待提高。CARE研究顯示患者首次出血至確診所需中位時間為30 d，就診時嚴(yán)重出血的患者占60.9%。因此，早期診斷有助于及時選擇合適的止血方案、預(yù)防嚴(yán)重出血并及時清除抗體以恢復(fù)FⅧ∶C。

遇到以下情況時需要考慮本病的診斷：①既往無出血史的非血友病患者（尤其是老年人或者產(chǎn)后）出現(xiàn)自發(fā)性出血或外傷、有創(chuàng)操作后發(fā)生與預(yù)期不符的過度出血，合并不能解釋的孤立性APTT延長（1B級）；②術(shù)前發(fā)現(xiàn)不能解釋的孤立性APTT延長（1C級）。

（一）臨床表現(xiàn)

主要臨床表現(xiàn)是近期急性出血，多為自發(fā)性，也可發(fā)生在手術(shù)/侵入性檢查后，既往無出血史，無出血性疾病家族史。最常見的出血部位是皮下出血（約80%），肌肉出血次之（約40%），其他出血部位有泌尿生殖系、胃腸道、腹膜后和顱內(nèi)出血等，關(guān)節(jié)出血少見。出血的危害取決于出血部位及出血量，顱內(nèi)出血、咽喉部出血及胃腸道等部位出血可能危及生命，前臂或下肢出血導(dǎo)致骨筋膜室綜合征、髂腰肌出血損傷股神經(jīng)時具有很高的致殘性，部分出血嚴(yán)重病例伴有貧血及血腫引致相關(guān)并發(fā)癥，有時深部出血而皮膚表面并無瘀斑而難以及時判斷為出血。少數(shù)患者沒有出血表現(xiàn)，因其他原因檢查凝血功能發(fā)現(xiàn)孤立性APTT延長而就診。

（二）實(shí)驗(yàn)室檢查與診斷

疑似AHA的患者需要進(jìn)行APTT混合血漿糾正試驗(yàn)進(jìn)行抑制物篩查，推薦FⅧ∶C檢測及抑制物定量來確診（1B級）。如果同時伴有凝血酶原時間（PT）延長等，需要排除其他原因，如狼瘡抗凝物（LA）、同時服用抗凝藥物等。本指南中APTT延長的定義為超過本實(shí)驗(yàn)室的正常參考范圍上限，或超過當(dāng)天本實(shí)驗(yàn)室正常對照值10 s以上。通過建立簡化的診斷路徑（圖1），讓臨床醫(yī)師能夠快速考慮并及早診斷本病，并選擇恰當(dāng)?shù)闹委煛?/span>

FⅧ：凝血因子Ⅷ；FⅧ∶C：凝血因子Ⅷ活性；VWD：血管性血友病

▲圖1 獲得性血友病A（AHA）診斷路徑

1．APTT混合血漿糾正試驗(yàn)：

確定APTT延長后應(yīng)進(jìn)行正常血漿混合糾正試驗(yàn)，簡稱APTT糾正試驗(yàn)（2B級）。即正常血漿和患者血漿按1∶1混合后，于即刻和37 ℃孵育2 h后再分別測定APTT，并與正常血漿和患者本身的APTT進(jìn)行比較，若不能糾正應(yīng)考慮可能存在抑制物。本指南定義的APTT糾正是指超過正�；旌涎獫{5 s以內(nèi)（或延長<15%）或在實(shí)驗(yàn)室正常參考范圍內(nèi)；本指南定義的APTT不糾正是指超過正常混合血漿5 s以上（或延長>15%）或高于實(shí)驗(yàn)室正常參考范圍。FⅧ抑制物特點(diǎn)是時間及溫度依賴性，大多數(shù)抗體（尤其是較弱抗體）可以即刻完全或部分糾正，孵育2 h后不能糾正，高滴度抑制物可表現(xiàn)為即刻不能糾正。由于采用的試劑、儀器不同，每個實(shí)驗(yàn)室需根據(jù)自身的經(jīng)驗(yàn)建立相應(yīng)的規(guī)范和判讀標(biāo)準(zhǔn)。糾正試驗(yàn)用于區(qū)分凝血因子缺乏或抑制物的存在，由于缺乏標(biāo)準(zhǔn)化，因此不能單獨(dú)用來確定或者排除AHA的診斷，需要同時進(jìn)行FⅧ∶C、FⅧ抑制物定量和LA檢測，以盡快確診。

2．凝血因子活性檢測：

單一FⅧ∶C降低提示可能為AHA，需要除外遺傳性血友病A、血管性血友�。╒WD）和獲得性VW綜合征（AVWS）（1B級）。少數(shù)患者所有內(nèi)源性凝血因子活性都降低，可能是由于FⅧ抑制物消耗底物血漿中FⅧ所致的假象。解決的方法是將患者血漿進(jìn)行一系列稀釋后再檢測相應(yīng)的凝血因子活性，其他凝血因子活性隨著稀釋比例增加而逐漸升高，但是FⅧ∶C變化不大。LA由于抑制依賴磷脂凝血過程而導(dǎo)致APTT延長，也可能會造成一期法檢測內(nèi)源性凝血因子活性降低的假象，但所有受影響的凝血因子活性隨著稀釋比例增加而逐漸升高。

3．抑制物的定量：

確診AHA必須測定抑制物滴度，常用的檢測方法為Bethesda法及Nijmegen改良法。將不同稀釋度的患者血漿與正常血漿等量混合，37 ℃孵育2 h，測定殘余FⅧ∶C。能使正常血漿FⅧ∶C減少50%時，則定義為FⅧ抑制物的含量為1個Bethesda單位（BU），此時患者血漿稀釋度的倒數(shù)即為抑制物滴度，以BU/ml血漿表示。抑制物滴度≥0.6 BU/ml則為陽性。在Bethesda方法基礎(chǔ)上改良的Nijmegen方法可以增加抑制物滴度較低時（<1 BU/ml）的特異性及敏感性。

Bethesda法及Nijmegen改良法設(shè)計(jì)的初衷是為了檢測遺傳性血友病A患者中出現(xiàn)的針對FⅧ的同種抗體，這類抗體一般呈線性的1型動力學(xué)特征。AHA患者的FⅧ抗體則多表現(xiàn)為復(fù)雜的、非線性的2型動力學(xué)特征，即快速滅活期后平臺期，有剩余FⅧ，滴度與稀釋度不呈正比，因此以上方法可能并不能準(zhǔn)確估計(jì)抑制物的真實(shí)效價，建議選用殘余FⅧ∶C最接近50%的稀釋度計(jì)算抑制物滴度（2B級）。為了避免AHA患者體內(nèi)殘余FⅧ對抑制物檢測的干擾，尤其是FⅧ∶C>5%的患者，推薦采用熱滅活方法（如56 ℃ 30 mins）滅活血漿中FⅧ，再進(jìn)行檢測，以增加抑制物檢測的準(zhǔn)確性及敏感性（1B級）。

（三）鑒別診斷

1．血友病A伴抑制物：

血友病A伴抑制物是血友病A患者接受FⅧ制劑治療后產(chǎn)生的同種抗體，可完全滅活外源性FⅧ，多發(fā)生于重型患者，輕型和中型間患者較少。血友病A患者多有自幼反復(fù)、自發(fā)性出血史，以關(guān)節(jié)和肌肉出血、關(guān)節(jié)畸型為特點(diǎn)。約2/3有家族史，符合Ⅹ連鎖隱性遺傳規(guī)律。確診血友病A患者在輸注FⅧ制劑預(yù)防治療時出血頻率較前增加或按需治療時止血效果不佳時，應(yīng)懷疑抑制物的發(fā)生。初次擬診的血友病A患者，尤其是輕型和中間型患者，在替代治療前需檢測FⅧ抑制物，以除外AHA。

2．其他獲得性凝血因子缺乏癥：

引起孤立性APTT延長者還見于其他內(nèi)源途徑的因子（FⅨ、FⅪ、FⅫ）及VWF缺乏，可通過相應(yīng)的凝血因子及抑制物檢測進(jìn)行鑒別。需要指出的是，其他因子抑制物（如FⅤ）在高滴度時也會干擾其他因子一期法活性檢測結(jié)果，需注意鑒別，方法可采用前述的稀釋法。

3．LA：

由于可以抑制磷脂功能，LA可表現(xiàn)為APTT延長（常見）和PT延長（少見）且不能被正常血漿糾正。LA引起的APTT延長一般為非時間依賴性，少數(shù)（10%~15%）可表現(xiàn)為時間依賴性。因此，時間依賴性的抑制物特性并不能完全區(qū)分FⅧ抑制物和LA。利用加入補(bǔ)充外源磷脂能夠縮短或糾正APTT的特點(diǎn)，通過各種依賴磷脂的試驗(yàn)如稀釋的蝰蛇毒試驗(yàn)（dRVVT）等證實(shí)LA的存在。

LA引起APTT延長的特點(diǎn)可導(dǎo)致體外試驗(yàn)中內(nèi)源性凝血因子用一期法檢測時活性"降低"的假象。發(fā)色底物法一般對LA不敏感；可用來鑒別。例如一期法檢測FⅧ∶C降低，而發(fā)色底物法檢測FⅧ∶C正常時，可以排除AHA。由于國內(nèi)發(fā)色底物法檢測FⅧ∶C未常規(guī)應(yīng)用，可以采用多個稀釋度樣本檢測活性的方法鑒別這種假性減少。對于疑難復(fù)雜病例，ELISA檢測FⅧ抗體可鑒別FⅧ抑制物和LA，這種檢測較少開展。需要注意少數(shù)患者可同時出現(xiàn)抗FⅧ的自身抗體和LA。臨床上，LA患者以血栓表現(xiàn)為主，很少發(fā)生出血（出血多見于血小板計(jì)數(shù)明顯降低或伴有凝血因子缺乏時）。

四、治療

AHA的治療應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的中心開展，或盡快轉(zhuǎn)診或?qū)で髮＜医ㄗh，以及時給予恰當(dāng)?shù)闹委�。本病的治療原則包括：去除誘因及治療原發(fā)病、及時治療及預(yù)防出血和盡早開始IST以清除FⅧ抑制物。

（一）去除誘因及治療基礎(chǔ)疾病

伴有腫瘤、皮膚病、感染等基礎(chǔ)疾病患者應(yīng)積極處理原發(fā)病，伴有自身免疫系統(tǒng)疾病（如結(jié)締組織病、免疫性血小板減少癥等）的患者，在選擇IST方案前需要充分了解并考慮既往治療史；藥物相關(guān)AHA應(yīng)脫離藥物接觸；部分患者無需特殊處理（如圍產(chǎn)期女性）；對于起始沒有發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)疾病的患者，病程中需注意可能病因的顯現(xiàn)，尤其一線及二線治療均無效或反復(fù)復(fù)發(fā)時，需要繼續(xù)查找潛在病因并處理。

（二）止血治療

1．止血治療原則：

確診后應(yīng)立即采取措施預(yù)防發(fā)生嚴(yán)重出血。應(yīng)避免手術(shù)、有創(chuàng)操作等，如無法避免，應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的中心或?qū)＜抑笇?dǎo)下，預(yù)防性應(yīng)用旁路途徑止血藥物后完成（1B級）；發(fā)生肌肉血腫時盡量避免手術(shù)切開，以防止發(fā)生難以控制的出血，及時給予止血治療，避免發(fā)生骨筋膜室綜合征；由有經(jīng)驗(yàn)的人員進(jìn)行靜脈穿刺并減少穿刺次數(shù)。

止血藥物治療以控制患者急性出血為首要目標(biāo)。但是需注意血栓形成的風(fēng)險，尤其是老年患者或伴有血栓形成危險因素（有血栓發(fā)生史、持續(xù)制動、臥床等）。

由于抑制物滴度和FⅧ∶C與出血的嚴(yán)重程度相關(guān)性差，因此，止血治療策略的制訂應(yīng)根據(jù)患者出血的嚴(yán)重程度，而不是抑制物滴度或殘留FⅧ∶C（1B級）。

如果患者無明顯出血或僅有局部皮膚瘀斑，只需密切觀察并給予清除抑制物治療，不需要特殊的止血治療。對于腹膜后和咽后間隙出血、肌肉出血、顱內(nèi)出血、消化道出血、泌尿道出血、肺出血和術(shù)后出血以及多部位出血等應(yīng)予積極止血治療。止血治療選擇見圖2。

rFⅦa：重組活化人凝血因子Ⅶ；PCC：凝血酶原復(fù)合物；FⅧ：凝血因子Ⅷ

▲圖2 獲得性血友病A止血治療選擇

2．旁路途徑藥物止血治療：

旁路途徑藥物包括重組活化人凝血因子Ⅶ（rFⅦa）和活化凝血酶原復(fù)合物（aPCC）。aPCC未在國內(nèi)上市，一般使用凝血酶原復(fù)合物（PCC），但是PCC的療效僅基于回顧性研究及登記研究數(shù)據(jù)，缺乏對照研究結(jié)果支持。

（1）rFⅦa：rFⅦa在多數(shù)研究中的止血有效率>90%，血栓栓塞事件發(fā)生率為0~2.9%。CARE研究中，rFⅦa中位止血時間為5（2.5，6.75）h，顯著優(yōu)于PCC及FⅧ制劑。rFⅦa單次劑量為90 μg/kg，也有研究者嘗試減低劑量應(yīng)用。

推薦在臨床判斷出血事件需要止血治療時，盡快給予rFⅦa 90 μg/kg每2~3 h 1次至出血控制（1B級）；如24 h后止血效果不佳，考慮轉(zhuǎn)換其他止血藥物（2C級）。

（2）PCC：CARE研究中，PCC單藥止血有效率為84.6%，中位止血時間為72（42, 317）h，血栓事件發(fā)生率為8.8%。在使用PCC過程中應(yīng)注意監(jiān)測血栓事件的發(fā)生。根據(jù)PCC產(chǎn)品中FⅦ含量的差異，PCC可分為三因子（FⅦ含量低）和四因子（FⅦ含量高）產(chǎn)品，目前尚無兩種類型PCC療效差異的研究數(shù)據(jù)。

當(dāng)無法使用rFⅦa時，建議使用PCC止血，劑量一般不超過150 IU·kg^-1·d^-1，分次使用（2B級）。

（3）旁路途徑藥物聯(lián)合應(yīng)用：世界血友病聯(lián)盟建議遺傳性血友病A伴抑制物患者出血時，如應(yīng)用單一旁路途徑藥物效果不佳，可以序貫使用rFⅦa及aPCC，如rFⅦa 90 μg/kg及aPCC 50 IU/kg間隔3 h 1次（rFⅦa及aPCC每日4次）交替。該方案在AHA出血治療中缺乏研究，且國內(nèi)無aPCC產(chǎn)品供應(yīng)。如患者出現(xiàn)難以控制的出血且rFⅦa或PCC效果均不佳時，綜合權(quán)衡血栓事件并發(fā)癥風(fēng)險后，再謹(jǐn)慎選擇序貫應(yīng)用rFⅦa及PCC，使用過程中需嚴(yán)密監(jiān)測血栓事件的發(fā)生。此外，如由于藥物可及性或經(jīng)濟(jì)原因無法持續(xù)應(yīng)用rFⅦa，可以考慮與PCC序貫使用。

3．FⅧ濃縮劑：

即使在低滴度患者中，抑制物滴度也無法準(zhǔn)確預(yù)測AHA患者輸注FⅧ后的增量回收率，F(xiàn)Ⅷ∶C水平也不能預(yù)測止血療效。EACH2及CARE研究中，F(xiàn)Ⅷ濃縮劑止血效果均低于旁路途徑藥物。CARE研究中，F(xiàn)Ⅷ制劑單藥止血有效率為34.4%，中位止血時間為250（202, 306）h。

建議僅在無法獲得旁路途徑藥物或其療效不佳且患者為低滴度抑制物時使用高劑量FⅧ止血。首次給予高劑量FⅧ（50~100 IU/kg），在輸注后檢測FⅧ增量回收率，并結(jié)合臨床療效調(diào)整用藥劑量及間隔，以達(dá)到預(yù)期止血療效。如療效不佳，應(yīng)及時更換其他止血藥物（1B級）。

4．1-去氨基-8-D-精氨酸加壓素（DDAVP）：

DDAVP在部分滴度<2 BU/ml且FⅧ∶C>5%的AHA患者中可能有一定療效，一般劑量為每次0.3 μg/kg。DDAVP有可能發(fā)生水腫、心衰、持續(xù)低鈉血癥和抽搐等不良反應(yīng)。妊娠患者及2歲以下兒童禁用。老年患者多伴有心血管疾病，應(yīng)用時須謹(jǐn)慎。對于AHA患者，僅在無其他選擇且出血輕微時，經(jīng)慎重評估后應(yīng)用DDAVP止血。

5．抗纖溶及其他藥物：

抗纖溶藥物（氨甲環(huán)酸及氨基己酸等）可作為除泌尿系出血以外其他部位出血的輔助治療。局部應(yīng)用抗纖溶藥物可作為黏膜等部位出血的替代方法�？估w溶藥物與旁路制劑的聯(lián)用有增加血栓事件的風(fēng)險，在使用中需要注意觀察血栓事件的實(shí)驗(yàn)室檢查及臨床體征。應(yīng)避免PCC與抗纖溶藥物同時使用，如必須使用建議間隔6 h以上，以降低血栓事件風(fēng)險。

雙特異性抗體艾美賽珠單抗用于AHA的報(bào)道逐漸增多，由于血藥濃度達(dá)峰需要數(shù)周，只能用于預(yù)防出血，不能用于治療急性出血。在一項(xiàng)包含12例患者的研究中應(yīng)用的方案為3 mg/kg皮下注射每周1次，共2~3次，隨后1.5 mg/kg每3周1次，以預(yù)防出血。

人工輔助凝血酶或者纖維膠可用于某些部位出血，如鼻出血、口腔潰瘍、皮膚出血和外科手術(shù)部位等。

6．止血療效評估：

止血療效主要依靠臨床綜合評估，如患者的主訴、出血部位的癥狀及體征、血紅蛋白水平、紅細(xì)胞壓積及影像學(xué)變化（1B級）。目前沒有經(jīng)過驗(yàn)證的實(shí)驗(yàn)室檢查可以用來監(jiān)測旁路途徑藥物止血效果�？沙Ｒ�(guī)監(jiān)測FⅧ∶C，但與止血療效并不一定一致。

（三）抑制物清除

1．一般原則：

AHA的IST方案缺少隨機(jī)對照研究，但是近年來發(fā)表的登記注冊研究結(jié)果為預(yù)后分層及個體化治療提供了數(shù)據(jù)支持。

所有患者在確診后應(yīng)立即采取IST以清除FⅧ抑制物，恢復(fù)FⅧ∶C（1B級）。在IST方案制定及實(shí)施過程中，應(yīng)注意監(jiān)測針對可能出現(xiàn)的并發(fā)癥如骨髓抑制、糖皮質(zhì)激素相關(guān)不良反應(yīng)等，以避免繼發(fā)感染等不良事件發(fā)生。尤其對于基礎(chǔ)疾病較多的老年AHA患者，在積極治療原發(fā)病的基礎(chǔ)上，應(yīng)權(quán)衡快速清除抑制物以降低出血風(fēng)險和IST不良反應(yīng)之間的利弊后制定IST方案（1B級）。

2．一線治療：

表1中列舉了AHA患者IST一線方案。CARE研究中糖皮質(zhì)激素單藥、糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺及給予利妥昔單抗方案的中位部分緩解時間分別為56、42及42 d。

表1 獲得性血友病A免疫抑制治療一線方案

糖皮質(zhì)激素在患者獲得緩解或用至6周后逐漸減停。有大劑量地塞米松用于AHA一線治療的報(bào)道，但并不能改善感染率及死亡率。環(huán)磷酰胺除上述方案外，亦可200 mg隔日1次靜脈給藥。

3．二線治療及其他治療：

AHA患者經(jīng)過一線治療3~5周后抑制物滴度無明顯下降或FⅧ∶C較基線值無明顯上升時考慮給予二線治療。

對于糖皮質(zhì)激素單藥患者，二線治療可以加用環(huán)磷酰胺或者利妥昔單抗，劑量見表1。對于糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺或者利妥昔單抗患者，二線治療可換用沒有使用過的藥物（利妥昔單抗或環(huán)磷酰胺）（2B級）。

一線及二線治療均無效時，可嘗試其他免疫抑制劑，如霉酚酸酯、硫唑嘌呤、長春新堿、環(huán)孢素A和他克莫司等。蛋白酶體抑制劑也有成功用于AHA的報(bào)道。對于一些難治復(fù)發(fā)的患者，可以重復(fù)之前有效的藥物，或通過臨床試驗(yàn)探索更多藥物用于AHA的有效性及安全性評價。

對于長期治療無效或復(fù)發(fā)的患者，需再次尋找腫瘤、自身免疫疾病等病因證據(jù)（2C級）。

多項(xiàng)研究顯示，大劑量靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）在AHA中療效不佳，因此不推薦以清除抗體為目的使用IVIG（1B級）。

研究顯示血漿置換或者免疫吸附法在難治性出血事件或需要外科干預(yù)等特殊情況下應(yīng)用可快速去除血漿中的抑制物并補(bǔ)充FⅧ，以達(dá)到有效止血，但是其無法持續(xù)清除抑制物。

4．個體化治療：

基于GTH研究，2020年的AHA診療國際推薦將AHA患者IST療效分為良好組及不良組，良好組為FⅧ∶C≥1%且抑制物滴度≤20 BU/ml；不良組為FⅧ∶C<1%或抑制物滴度>20 BU/ml。良好組一線方案推薦給予糖皮質(zhì)激素單藥，不良組一線方案推薦糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺或利妥昔單抗。如3~4周無反應(yīng)，則給予二線方案。

推薦條件允許時根據(jù)預(yù)后分層及患者體能狀況制定IST方案（2B級）。

兩組患者對一線方案未能達(dá)到部分緩解標(biāo)準(zhǔn)，但FⅧ∶C和抑制物滴度持續(xù)改善的患者，建議適當(dāng)延長當(dāng)前治療方案至4~6周（2B級）。

5．妊娠相關(guān)AHA的IST治療：

環(huán)磷酰胺對于妊娠期及哺乳期AHA患者并不安全，IST方案首選糖皮質(zhì)激素單藥治療，也有利妥昔單抗用于該類患者治療的報(bào)道。這部分患者有一定的自發(fā)緩解率，但是IST治療達(dá)完全緩解的時間比其他類型AHA長。

6．抑制物清除療效判斷：

本指南推薦標(biāo)準(zhǔn)如下：完全緩解：抑制物滴度<0.6 BU/ml、FⅧ∶C≥50%，免疫抑制劑停用或恢復(fù)至發(fā)病前劑量。部分緩解：FⅧ∶C≥50%、抑制物滴度≥0.6 BU/ml，止血治療結(jié)束后24 h無新發(fā)出血。無效：FⅧ∶C<50%，抑制物滴度≥0.6 BU/ml，伴或不伴活動性出血。復(fù)發(fā)：完全緩解或部分緩解患者隨訪中發(fā)生FⅧ∶C<50%且抑制物滴度≥0.6 BU/ml。

7．治療過程監(jiān)測：

建議在IST期間，每周檢測1次FⅧ∶C、抑制物滴度、血常規(guī)等，以評估療效及評估IST可能的并發(fā)癥。其他伴隨疾病的監(jiān)測，取決于臨床評估需要，盡量減少可能引起出血的檢查。

五、隨訪

AHA患者在完全緩解后應(yīng)繼續(xù)隨訪監(jiān)測FⅧ∶C，最初6個月內(nèi)每月檢測1次；6~12個月時每2~3個月檢測1次；第2年每半年檢測1次；此后可酌情延長檢測間隔�？筛鶕�(jù)臨床需求復(fù)查FⅧ抑制物定量。

（執(zhí)筆：薛峰）

參與指南制定和討論的專家（以專家所在單位的首字母排序，同一單位多個專家按照姓氏首字母排序）：北京大學(xué)人民醫(yī)院（張曉輝）；北京協(xié)和醫(yī)院（王書杰、趙永強(qiáng)、朱鐵楠）；重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院（陳姝）；大連市中心醫(yī)院（練詩梅）；福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院（黃美娟、楊鳳娥）；廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院（馮瑩）；貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院（曾小菁）；哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院（蘇雁華）；河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院（張敬宇）；華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院（閆振宇）；華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院（李登舉）；華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院（胡豫、梅恒）；吉林大學(xué)第一醫(yī)院（高素君）；昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院（周澤平）；昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（曾云）；南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院（孫競、周璇）；南京鼓樓醫(yī)院（周榮富）；青島大學(xué)附屬醫(yī)院（崔中光）；山東大學(xué)齊魯醫(yī)院（侯明、彭軍）；山東省血液中心（房云海、張心聲）；山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院（楊林花）；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院（王學(xué)鋒）；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院（吳潤暉）；四川大學(xué)華西醫(yī)院（牛挺）；蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院（韓悅、余自強(qiáng)）；新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院（王曉敏）；鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院/河南省腫瘤醫(yī)院（周虎）；中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院（安徽省立醫(yī)院）（吳競生、鄭昌成）；中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院（李艷）；中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）（劉葳、王玉華、薛峰、楊仁池、張磊）