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　　十一小長假過去了，下一個假期那可是遙~遙~無望啊。包括奇點糕在內(nèi)，相信很多人在小長假里都給自己安排了各種“三高”飯局吧，什么高糖、高鹽、高脂，都是高興~ 

　　今天，為了增加大家在狂吃狂吃前的罪惡感，奇點糕又要講講高脂飲食的危害。 

　　近日，來自澳大利亞Monash制藥科學(xué)研究所的Enyuan Cao和她的同事們在《自然·代謝》上發(fā)表了一篇文章[1]。他們發(fā)現(xiàn)，高脂飲食能夠使腸系膜淋巴管受損，而淋巴管滲漏會引起腹部肥胖和胰島素抵抗等代謝問題。但如果修復(fù)了被破壞的淋巴管，這些代謝問題則可迎刃而解。 

　　這是首次發(fā)現(xiàn)，淋巴管異常在肥胖以及胰島素抵抗等代謝紊亂疾病中的重要性，并提供了一個新的治療方向。 

　　論文首頁截圖 

　　對，你沒看錯，高脂飲食對腸道的危害，都不僅限于蹂躪腸道菌群了，這次還要拿捏淋巴管。 

　　淋巴管可是脂質(zhì)吸收、體液穩(wěn)態(tài)和免疫監(jiān)測的重要部分，對癌癥、炎癥和神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機制都有重要意義，外周組織淋巴管功能的損害也被證明與肥胖掛鉤[2-5]。 

　　而腸系膜淋巴管則是由內(nèi)臟脂肪組織（VAT）包裹著，富含腸道脂質(zhì)代謝物和促炎介質(zhì)[6-7]。之前的研究發(fā)現(xiàn)，飲食能夠改變腸系膜淋巴管的滲透性[8]，而滲透性的改變能使淋巴液成分進(jìn)入內(nèi)臟脂肪組織中[9]。 

　　Cao和她的同事們就想到，如果在高脂飲食下，這些淋巴管會成什么樣，是否會和肥胖有什么關(guān)系。 

　　他們先是對小鼠和人的淋巴管、絨毛和脂肪相關(guān)淋巴簇（FALCs）的結(jié)構(gòu)和功能進(jìn)行長期觀察。 

　　結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無論是長時間（≥15周）高脂飲食下的小鼠，還是肥胖的人，腸系膜淋巴管都出現(xiàn)紊亂、彎曲、分支增多的現(xiàn)象。與瘦人相比，胖人的直淋巴管大約要少35%，而彎曲的淋巴管大約多出50%。 

　　不僅如此，高脂飲食小鼠的淋巴管還出現(xiàn)了滲漏，隨時間推移明顯增加，并且滲漏大多發(fā)生在淋巴管高度分支和紊亂的地方。 

　　b.高脂飲食小鼠的淋巴管分支明顯增加；d.胖人的彎曲淋巴管更多。 

　　另外，為確定淋巴管受損到底是不是完全由高脂飲食引起的，還是說單純就因為肥胖，Cao和她的同事們也作了進(jìn)一步探究。 

　　他們選擇身患2型糖尿病的肥胖小鼠（db/db），為它們安排了正常脂肪攝入量的飲食。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些小鼠胖歸胖，它們的腸系膜淋巴管的結(jié)構(gòu)和功能可沒受影響，和同樣正常飲食的瘦小鼠（C57BL/6）相比，淋巴免疫細(xì)胞的數(shù)量相當(dāng)。 

　　實錘了，肥肉表示這次很無辜，鍋還是得由高脂飲食來背。 

　　不得不說，高脂飲食這都趕上城市改造了，把淋巴管從規(guī)規(guī)矩矩的馬路變成了錯綜復(fù)雜的小胡同，里面按導(dǎo)航通行的乳糜微粒和免疫細(xì)胞什么的，也都胡亂走到了內(nèi)臟脂肪組織。 

　　道路千萬條，安全第一條。這淋巴管里的東西走錯了路，那可就不再安全了。 

　　在體外實驗中，和對照組相比，高脂飲食小鼠的淋巴液能夠顯著增加前脂肪細(xì)胞（3T3-L1）內(nèi)脂滴和甘油三酯(TGs)的積累，使脂質(zhì)合成相關(guān)基因的表達(dá)量上調(diào)，促進(jìn)脂肪細(xì)胞的生成。 

　　進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食小鼠的淋巴液還會引起胰島素抵抗等代謝問題。再加上淋巴管發(fā)生滲漏，這些問題甚至可能會由局部發(fā)展至全身。 

　　腸系膜淋巴管這一滲漏，果真是會胖起來，代謝也受到影響。 

　　那高脂飲食到底對腸系膜淋巴管做了什么手腳？ 

　　Cao和她的同事們發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，高脂飲食的小鼠以及肥胖者的淋巴內(nèi)皮細(xì)胞更活躍，淋巴管生成的速度更快。 

　　淋巴管一旦劃傷，孵育點兒高脂飲食下的淋巴液，就有千千萬萬個淋巴內(nèi)皮細(xì)胞快速補上來。 

　　既然是和淋巴管生成有關(guān)，就要提到COX-2-PGE2和VEGF-C-VEGFR3這倆信號通路了。 

　　VEGF-C是一種胞外信號分子，能夠通過受體VEGFR3作用于淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞 (LEC)，促進(jìn)存活、生長和遷移。COX-2酶則是合成PGE2，通過招募或刺激巨噬細(xì)胞釋放VEGF-C來調(diào)節(jié)淋巴管生成[10-11]。 

　　要想知道這倆信號通路的作用，那就把通路攔住試試看！ 

　　于是，Cao和她的同事們選用了一種COX-2抑制劑——塞來昔布，對高脂飲食的小鼠進(jìn)行治療，喂養(yǎng)15周。 

　　結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與正常飲食的小鼠相比，高脂飲食小鼠的腸系膜淋巴管內(nèi)，VEGF-C水平確實有所增加。而那些接受COX-2抑制劑治療的高脂飲食小鼠，它們的腸系膜淋巴管內(nèi)的PGE2水平明顯更低，不過VEGF-C水平的差異不夠顯著（P=0.15）。 

　　進(jìn)一步研究證明，COX-2抑制劑不僅能有效緩解高脂飲食引起的腸系膜淋巴管異常，還能緩解小鼠的糖代謝異常。 

　　看來，是淋巴內(nèi)皮細(xì)胞的長勢太“喜人”了。用抑制劑把它們的拐一扔，高脂飲食對淋巴管的威懾力就大打折扣。COX-2-PGE2和VEGF-C-VEGFR3這倆通路，果然參與高脂飲食對腸系膜淋巴管的重塑。 

　　淋巴管：別吃了，我想“開”了。 

　　機制的探索算是落幕了，但Cao和她的同事們又有了新想法——COX-2抑制劑好像還挺實用，它能不能收拾好高脂飲食留下的爛攤子，逆轉(zhuǎn)局面？ 

　　這回他們采用了特異性靶向淋巴管的COX-2抑制劑，Cele-Pro。和塞來昔布相比，這個Cele-Pro在腸系膜淋巴管的吸收量達(dá)10倍以上，所需劑量更小。 

　　一系列研究發(fā)現(xiàn)，Cele-Pro不僅能降低PGE2水平，還能有效減少巨噬細(xì)胞釋放VEGF-C，從而減少淋巴管的分支和滲漏。不僅如此，也解決了由淋巴管泄露引起的胰島素抵抗等代謝問題；有減輕體重的作用，但不夠顯著。 

　　Cele-pro明顯改善了淋巴管的滲漏。 

　　總的來說，Cao和她的同事們發(fā)現(xiàn)高脂飲食能夠引起腸系膜淋巴管的分支增多和滲漏。而淋巴管的滲漏會引起腹部肥胖以及胰島素抵抗等全身代謝紊亂，在使用靶向腸系膜淋巴管的COX-2抑制劑后，可以修復(fù)被破壞的淋巴管，逆轉(zhuǎn)這些代謝異常。 

　　這是首次發(fā)現(xiàn)，腸系膜淋巴管功能異常是導(dǎo)致腹部肥胖和胰島素抵抗的潛在因素，并證實修復(fù)淋巴管便可解決這些問題，為代謝紊亂疾病和肥胖提供了一個新的治療方向。 

   （來源：奇點網(wǎng)） 

　　參考文獻(xiàn)： 

　　[1]Cao E, Watt MJ, et al. Mesenteric lymphatic dysfunction promotes insulin resistance and represents a potential treatment target in obesity. Nat Metab. 2021 Sep;3(9):1175-1188. 

　　[2]1. Alitalo, K. Te lymphatic vasculature in disease. Nat. Med. 17, 1371–1380  (2011). 

　　[3]Petrova, T. V. & Koh, G. Y. Organ-specifc lymphatic vasculature: from development to pathophysiology. J. Exp. Med. 215, 35–49 (2018). 

　　[4]Stacker, S. A. et al. Lymphangiogenesis and lymphatic vessel remodelling in cancer. Nat. Rev. Cancer 14, 159–172 (2014). 

　　[5]Louveau, A. et al. CNS lymphatic drainage and neuroinfammation are regulated by meningeal lymphatic vasculature. Nat. Neurosci. 21, 1380–1391 (2018). 

　　[6]. Raajendiran, A., Tsiloulis, T. & Watt, M. J. Adipose tissue development and the molecular regulation of lipid metabolism. Essays Biochem. 60, 437–450 (2016). 

　　[7]Ji, Y., Sakata, Y. & Tso, P. Nutrient-induced infammation in the intestine. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 14, 315–321 (2011). 

　　[8]Zawieja, S. D. et al. Impairments in the intrinsic contractility of mesenteric collecting lymphatics in a rat model of metabolic syndrome. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 302, H643–H653 (2012). 

　　[9]Kuan, E. L. et al. Collecting lymphatic vessel permeability facilitates adipose tissue infammation and distribution of antigen to lymph node-homing adipose tissue dendritic cells. J. Immunol. 194, 5200–5210 (2015). 

　　[10]Su, J.-L. et al. Cyclooxygenase-2 induces EP1- and HER-2/Neu-dependent vascular endothelial growth factor-C up-regulation: a novel mechanism of lymphangiogenesis in lung adenocarcinoma. Cancer Res. 64, 554–564 (2004). 

　　[11]Hosono, K. et al. Roles of prostaglandin E2–EP3/EP4 receptor signaling in the enhancement of lymphangiogenesis during fbroblast growth factor-2-induced granulation formation. Arterioscler. Tromb. Vasc. Biol. 31, 1049–1058 (2011). 

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