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　　2021年10月，麻省理工學(xué)院等單位的相關(guān)研究人員在《Nature》（IF: 50）上發(fā)表了題為“Low glycaemic diets alter lipid metabolism to influence tumour growth”的研究論文，揭示了低血糖飲食對(duì)腫瘤生長的抑制作用及其相關(guān)機(jī)制。 

　　亮點(diǎn)概述： 

• 腫瘤生長不受生酮飲食（KD）影響，只有熱量限制（CR）抑制腫瘤生長。
• 合成單不飽和脂肪酸的硬脂酰輔酶 A 去飽和酶 (SCD) 的上調(diào)是癌細(xì)胞在脂質(zhì)耗盡環(huán)境中增殖所必需的。
• CR 和KD都會(huì)損害腫瘤 SCD 活性，但只有CR會(huì)導(dǎo)致不飽和脂肪酸和飽和脂肪酸之間的不平衡。

　　研究背景 

　　飲食干預(yù)可以改變?cè)谀[瘤微環(huán)境的代謝物的水平，然后這可能會(huì)影響癌癥細(xì)胞代謝以改變腫瘤的生長。低血糖飲食通常被認(rèn)為是通過降低血糖和胰島素水平來抑制腫瘤生長的，但其他營養(yǎng)素的變化是否也有作用尚不清楚。 

　　研究人員首先探討了熱量限制（CR）與生酮飲食（KD）對(duì)小鼠腫瘤生長的影響，發(fā)現(xiàn)在涉及不同組織的兩種癌癥模型中，腫瘤生長不受KD影響，只有CR抑制腫瘤生長。兩種飲食都會(huì)導(dǎo)致血糖水平類似的降低。此外，只有KD顯著降低空腹血漿胰島素水平，盡管CR導(dǎo)致胰島素水平下降。因此，CR對(duì)腫瘤生長的影響可能不能完全用血糖和胰島素的降低來解釋。 

　　CR，而不是KD，會(huì)損害胰腺導(dǎo)管腺癌同種異體移植腫瘤的生長 

　　接著，研究人員測(cè)量了喂食對(duì)照飲食、CR或KD的荷瘤小鼠血漿和腫瘤間質(zhì)液（TIF）中的代謝物水平。值得注意的是，盡管降低了血糖水平，KD并沒有降低TIF血糖水平，而CR將TIF血糖從~1.6mM降低至~0.8mM。CR對(duì)TIF葡萄糖的影響可能在一定程度上有助于抑制腫瘤生長，但是，因?yàn)閷⑵咸烟墙档偷?/span>0.8？mM對(duì)細(xì)胞增殖的影響最小，其他營養(yǎng)素可用性的變化也可能導(dǎo)致CR的影響。 

　　CR和KD對(duì)許多代謝物的水平影響較小。最值得注意的是，KD更有效地提高了“酮”β-羥基丁酸酯（β-OHB）的水平。酮水平的增加可能有助于解釋為什么KD不能抑制該模型中的腫瘤生長。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)CR和KD對(duì)脂肪酸水平的影響存在顯著差異。盡管KD增加了血漿和TIF中的許多脂肪酸，但CR幾乎降低了所有脂肪酸的水平。因此，脂質(zhì)和脂肪酸的腫瘤利用率降低是CR特有的，環(huán)境脂質(zhì)限制可能有助于CR抑制腫瘤生長。 

　　CR和KD不同地改變血漿和TIF中的營養(yǎng)水平 

　　為了評(píng)估脂質(zhì)剝奪如何影響細(xì)胞脂肪酸代謝，研究人員將細(xì)胞培養(yǎng)在只含有微量脂肪酸的去脂質(zhì)培養(yǎng)基中。來源于各種組織的癌細(xì)胞仍然可以在去脂培養(yǎng)基中增殖，盡管速度較慢。脂肪損耗降低了多不飽和脂肪酸（PUFA）的細(xì)胞水平，因?yàn)檫@些必需脂肪酸不能由哺乳動(dòng)物細(xì)胞合成，必須從環(huán)境中獲得。相反，飽和脂肪酸（SFA）和單不飽和脂肪酸（MUFA）的水平相對(duì)保持，與促進(jìn)SREBP1轉(zhuǎn)錄因子激活和從頭脂肪酸合成的外源性脂質(zhì)限制一致。 

　　有趣的是，在脂質(zhì)耗盡條件下培養(yǎng)的細(xì)胞中，16:1（n-7）MUFA水平顯著增加。硬脂酰輔酶A去飽和酶（SCD）分別負(fù)責(zé)從16:0和18:0 SFA合成16:1（n-7）和18:1（n-9）MUFA。16:1（n-7）/16:0和18:1（n-9）/18:0的比例，作為SCD活性的替代物，在脂饑餓細(xì)胞中顯著增加，而SCD抑制劑A939572則降低。一致地，脂質(zhì)饑餓的細(xì)胞通過SCD表現(xiàn)出增加的通量，并且SCD抑制僅在所有受試細(xì)胞的脂質(zhì)耗盡培養(yǎng)基中損害增殖，并誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。因此，當(dāng)外源性脂質(zhì)含量較少時(shí)，這些癌細(xì)胞需要上調(diào)SCD活性。進(jìn)一步探究SCD抑制對(duì)細(xì)胞的毒性作用發(fā)現(xiàn)，盡管SFA積累在SCD抑制后誘導(dǎo)細(xì)胞死亡中具有重要意義，但仍需要通過SCD活性獲取不飽和脂肪酸以實(shí)現(xiàn)最佳的脂質(zhì)饑餓癌細(xì)胞增殖。 

　　腫瘤細(xì)胞需要增加SCD活性以適應(yīng)外源性脂質(zhì)限制 

　　在缺乏脂質(zhì)的環(huán)境中，SCD活性對(duì)癌細(xì)胞至關(guān)重要。當(dāng)SCD抑制擾亂不飽和脂肪酸和飽和脂肪酸之間的平衡時(shí)，細(xì)胞增殖受損，當(dāng)SFA積累時(shí)，細(xì)胞死亡。研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，而 CR 也會(huì)損害腫瘤 SCD 活性，導(dǎo)致不飽和脂肪酸和飽和脂肪酸之間的不平衡，從而減緩腫瘤的發(fā)展生長。相比之下，雖然 KD 也會(huì)損害腫瘤 SCD 活性，KD 驅(qū)動(dòng)的脂質(zhì)可用性增加維持了腫瘤中不飽和脂肪酸與飽和脂肪酸的比例。通過高脂肪 CR 飲食加強(qiáng)癌細(xì)胞 SCD 表達(dá)或提高循環(huán)脂質(zhì)水平，可以抵抗 CR 的影響，而改變 KD 脂肪組成以增加腫瘤飽和脂肪酸水平與降低的腫瘤 SCD 活性共同減緩腫瘤生長。 

　　該研究支持一個(gè)模型，即CR通過改變腫瘤脂質(zhì)可用性來抑制腫瘤生長，同時(shí)也抑制腫瘤SCD活性，無論是外源性SCD表達(dá)還是HFCR-Palm，或通過恢復(fù)腫瘤18:1(n-9)/18:0比例，可以減輕飲食的抗腫瘤作用。KD對(duì)腫瘤生長的影響可能依賴于膳食脂肪組成，這與KD- palm增加腫瘤SFAs的模型一致，后者與KD介導(dǎo)的腫瘤SCD抑制協(xié)同作用，損害腫瘤生長。 

　　低血糖飲食損害腫瘤SCD，其與脂質(zhì)可用性的變化相互作用，影響腫瘤生長 

　　綜上所述，該研究表明飲食可以改變腫瘤代謝物的利用率，影響癌細(xì)胞的代謝，從而影響生長。更好地理解飲食對(duì)腫瘤代謝和進(jìn)展的影響可能導(dǎo)致采用正交策略來模擬特定飲食的影響，并為如何結(jié)合飲食干預(yù)來改善癌癥患者的護(hù)理提供指導(dǎo)。 

   （來源：生命科學(xué)前沿） 

　　原文出處：Lien EC, Westermark AM, Zhang Y, Yuan C, Li Z, Lau AN, Sapp KM, Wolpin BM, Vander Heiden MG. Low glycaemic diets alter lipid metabolism to influence tumour growth. Nature. 2021 Oct 20. doi: 10.1038/s41586-021-04049-2. Epub ahead of print. PMID: 34671163. 

　　鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34671163/