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　　由SARS-CoV-2引起的COVID-19是持續(xù)的全球大流行病，對全世界的公共衛(wèi)生構(gòu)成重大挑戰(zhàn)。一部分 COVID-19 患者會出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)，稱為細(xì)胞因子風(fēng)暴，這可能會導(dǎo)致死亡。受體相互作用的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶 1 (RIPK1) 是炎癥和細(xì)胞死亡的重要介質(zhì)。 

　　2021年10月18日，中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所袁鈞瑛，南方科技大學(xué)張政，海軍軍醫(yī)大學(xué)趙平，華中科技大學(xué)劉良及中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院李亮共同通訊在Cell Research 在線發(fā)表題為“SARS-CoV-2 promotes RIPK1 activation to facilitate viral propagation”的研究論文，該研究檢查了 RIPK1 介導(dǎo)的先天免疫與 SARS-CoV-2 感染的相互作用。該研究在人 COVID-19 病理樣本、SARS-CoV-2 感染的人肺類器官和 ACE2 轉(zhuǎn)基因小鼠中發(fā)現(xiàn)了 RIPK1 的激活。使用多種小分子抑制劑抑制 RIPK1 可降低 SARS-CoV-2 在人肺類器官中的病毒載量。此外，RIPK1 抑制劑 Nec-1s 的治療，降低了死亡率和肺病毒載量，并在 ACE2 轉(zhuǎn)基因小鼠中阻斷了 SARS-CoV-2 的 CNS 表現(xiàn)。 

　　從機(jī)制上講，該研究發(fā)現(xiàn) SARS-CoV-2 的 RNA 依賴性 RNA 聚合酶 NSP12（冠狀病毒復(fù)制和轉(zhuǎn)錄機(jī)制的高度保守的核心成分）促進(jìn)了 RIPK1 的激活。此外，由在意大利倫巴第首次發(fā)現(xiàn)的 SARS-CoV-2 C14408T 變體編碼的 NSP12 323L 變體在 NSP12 中帶有 Pro323Leu 氨基酸取代，顯示出增強(qiáng)的激活 RIPK1 的能力。抑制 RIPK1 會下調(diào)促炎細(xì)胞因子和宿主因子（包括促進(jìn)病毒進(jìn)入細(xì)胞的 ACE2 和 EGFR）的轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)。該研究結(jié)果表明，SARS-CoV-2 可能具有意外和不尋常的能力，可以劫持 RIPK1 介導(dǎo)的宿主防御反應(yīng)以促進(jìn)其自身傳播，并且抑制 RIPK1 可能為 COVID-19 的治療提供一種治療選擇。 

　　由SARS-CoV-2引起的 COVID-19是持續(xù)的全球大流行病，對全世界的公共衛(wèi)生構(gòu)成重大挑戰(zhàn)。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶 2 (ACE2) 是公認(rèn)的主要細(xì)胞表面受體，使 SARS-CoV-2進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致多器官損傷并最終致命。雖然有效控制炎癥在治療嚴(yán)重 COVID-19 中的重要性是眾所周知的，SARS-CoV-2 與宿主先天免疫系統(tǒng)的相互作用，特別是，全身炎癥反應(yīng)對 SARS-CoV-2 傳播的重要性尚不清楚。 

　　此外，COVID-19 的神經(jīng)學(xué)意義已得到越來越多的認(rèn)可。 SARS-CoV-2 可以通過嗅粘膜中的神經(jīng)-粘膜界面進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)。對美國 8100 萬患者的電子健康記錄分析發(fā)現(xiàn)，COVID-19 患者患神經(jīng)精神疾病的風(fēng)險高出 44% 。然而，目前尚不清楚如何有效控制這種疾病的中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。 

　　SARS-CoV-2 的遺傳變異為對抗這種持續(xù)的大流行帶來了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。SARS-CoV-2 C14408T 變異體在 RNA 依賴性 RNA 聚合酶（RdRp，NSP12）（冠狀病毒復(fù)制和轉(zhuǎn)錄機(jī)制的核心成分）中攜帶 Pro323Leu 氨基酸取代，其傳染性和傳播性明顯高于原始變體。此外，據(jù)報道攜帶 NSP12 P323L 突變和刺突蛋白相關(guān) D614G 突變的 SARS-CoV-2 病毒變體在嚴(yán)重感染組中富集。 

　　受體相互作用絲氨酸/蘇氨酸-蛋白激酶 1 (RIPK1) 是炎癥和細(xì)胞死亡的重要介質(zhì)。已知 RIPK1 的激活可介導(dǎo)先天免疫反應(yīng)，如細(xì)胞凋亡、壞死性凋亡和炎癥。TNFR1 下游 RIPK1 的激活信號可以通過介導(dǎo) caspase-8 的激活來促進(jìn)細(xì)胞凋亡或通過介導(dǎo) RIPK3 和 MLKL 的激活來促進(jìn)壞死性凋亡。重要的是，越來越認(rèn)識到 RIPK1 激酶的激活在促進(jìn)炎癥中發(fā)揮重要作用，包括神經(jīng)退行性涉及 CNS 的疾病。在 COVID-19 患者的上呼吸道上皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了 RIPK1 激活。此外，對 SARS-CoV-2 感染細(xì)胞和患者樣本的多個數(shù)據(jù)集的計算機(jī)生物信息學(xué)分析導(dǎo)致提示 RIPK1 可能是治療 COVID-19的重要靶點。 

　　在這里，該研究使用人 COVID-19 肺病理樣本、培養(yǎng)的人肺類器官和 ACE2 轉(zhuǎn)基因小鼠檢查了 RIPK1 在 SARS-CoV-2 感染中的作用。在人 COVID-19 病理樣本、SARS-CoV-2 感染的人肺類器官和 ACE2 轉(zhuǎn)基因小鼠中發(fā)現(xiàn)了 RIPK1 的激活。使用 RIPK1 的多種小分子抑制劑抑制可減少 SARS-CoV-2 在培養(yǎng)的人肺類器官中的增殖。 

　　該研究發(fā)現(xiàn) SARS-CoV-2的 RdRp（NSP12）促進(jìn)了 RIPK1 的激活。由表達(dá) NSP12的 323P 和 323L 變異體的 SARS-CoV-2 感染的人肺類器官中，小分子抑制劑 Nec-1s 對 RIPK1 的抑制下調(diào)了促炎細(xì)胞因子和宿主因子 ACE2 的轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)，以及減少病毒載量。最后，在感染了嚴(yán)重 COVID-19 動物模型 SARS-CoV-2 的 ACE2 轉(zhuǎn)基因小鼠中，用 Nec-1s 進(jìn)行治療降低了死亡率、肺病毒載量和體內(nèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。該研究結(jié)果表明，SARS-CoV-2 可能具有意外和不尋常的能力，可以劫持 RIPK1 介導(dǎo)的宿主防御反應(yīng)以促進(jìn)其自身的傳播，并且抑制 RIPK1 可能為治療嚴(yán)重的 COVID-19 提供一種治療選擇。 

   （來源：iNature） 

　　原文出處：Xu, G., Li, Y., Zhang, S. et al. SARS-CoV-2 promotes RIPK1 activation to facilitate viral propagation. Cell Res (2021). https://doi.org/10.1038/s41422-021-00578-7