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　　委內(nèi)瑞拉馬腦炎病毒 (VEEV) 是一種包膜 RNA 病毒，可導(dǎo)致受感染的人類和馬類發(fā)生腦炎和潛在死亡。目前，尚無(wú)疫苗或藥物可預(yù)防或治愈由 VEEV 引起的疾病。低密度脂蛋白受體 A 類結(jié)構(gòu)域含 3（LDLRAD3）最近被鑒定為 VEEV 進(jìn)入宿主細(xì)胞的受體。 

　　2021年10月13日，中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所章新政及清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院向燁共同通訊（馬丙婷、黃翠清和馬軍為共同第一作者）在Nature 在線發(fā)表題為“Structure of Venezuelan equine encephalitis virus with its receptor LDLRAD3”的研究論文，該研究展示了與 VEEV 病毒樣顆粒復(fù)合的 LDLRAD3 細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域 1（LDLRAD3-D1）的冷凍電子顯微鏡結(jié)構(gòu)，分辨率為 3.0 ？。 

　　LDLRAD3-D1 具有軟木塞狀結(jié)構(gòu)，并通過(guò)疏水性和極性接觸插入病毒表面三聚體刺突中相鄰 VEEV E2-E1 異二聚體之間形成的裂縫中。LDLRAD3-D1 的誘變研究確定了參與與 VEEV 關(guān)鍵相互作用的殘基。值得注意的是，一些 LDLRAD3-D1 突變體對(duì) VEEV 的結(jié)合親和力顯著增加，表明 LDLRAD3-D1 可能作為開(kāi)發(fā) VEEV 進(jìn)入抑制劑的潛在支架。該研究結(jié)構(gòu)提供了對(duì)Alphaviruses（甲病毒）組裝和受體與甲病毒結(jié)合的見(jiàn)解，這可能會(huì)指導(dǎo)針對(duì)甲病毒的治療對(duì)策的開(kāi)發(fā)。 

　　另外，華盛頓大學(xué)Daved H. Fremont及Michael S. Diamond共同通訊在Nature 在線發(fā)表題為“Structure of Venezuelan equine encephalitis virus in complex with the LDLRAD3 receptor”的研究論文，該研究展示了單獨(dú)和與 LDLRAD3 的胞外域復(fù)合體的 VEEV 病毒樣顆粒的近原子分辨率冷凍電子顯微鏡重建。LDLRAD3 的結(jié)構(gòu)域 1 是一種低密度脂蛋白受體 A 型模塊，它通過(guò)楔入由一個(gè)三聚體刺突中的兩個(gè)相鄰 E2-E1 異二聚體產(chǎn)生的裂縫與 VEEV 結(jié)合，并與 E2 的結(jié)構(gòu)域 A 和 B 以及融合環(huán)結(jié)合 E1。該界面的原子建模得到了誘變和抗 VEEV 抗體結(jié)合競(jìng)爭(zhēng)分析的支持。值得注意的是，VEEV 以類似于致關(guān)節(jié)炎甲病毒結(jié)合結(jié)構(gòu)無(wú)關(guān)的 MXRA8 受體的方式結(jié)合 LDLRAD3，但界面要小得多。這些研究進(jìn)一步闡明了甲病毒 - 受體相互作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，這可以為開(kāi)發(fā)減輕針對(duì)該家族多個(gè)成員的感染和疾病的療法提供信息。 

　　Alphaviruses（甲病毒）是一組正義、節(jié)肢動(dòng)物傳播的單鏈包膜 RNA 病毒，它們?cè)谶b遠(yuǎn)的地理區(qū)域分別進(jìn)化以適應(yīng)不同的載體和宿主。某些alphaviruses感染，包括 VEEV、基孔肯雅病毒 (CHIKV)、東部馬腦炎病毒 (EEEV) 和西部馬腦炎病毒 (WEEV)，會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重甚至致命的疾病。VEEV 是一種生物安全 3 級(jí)病原體，是一種具有代表性的新世界alphaviruses，可感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)并導(dǎo)致人類和動(dòng)物爆發(fā)致命疾病。由于缺乏疫苗或治療方法以及病毒通過(guò)氣溶膠途徑傳播，VEEV 是一種潛在的生物武器。 

　　alphaviruses的 RNA 基因組編碼多聚蛋白，經(jīng)過(guò)蛋白水解加工產(chǎn)生病毒復(fù)制所需的非結(jié)構(gòu)蛋白和病毒組裝所需的五種結(jié)構(gòu)蛋白，包括病毒包膜糖蛋白 E1、E2 和 E3、蛋白 6K 和衣殼蛋白。alphaviruses是 T = 4 二十面體病毒，具有 80 個(gè) E1-E2 三聚體刺突形成外糖蛋白殼和 240 個(gè)衣殼蛋白拷貝形成核衣殼內(nèi)殼。在 E2 的病毒質(zhì)尾部和衣殼蛋白上的疏水袋之間觀察到直接相互作用。 

　　alphaviruses通過(guò)受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用感染宿主細(xì)胞。粘附分子 MXRA8 被鑒定為alphaviruses中的 CHIKV、羅斯河病毒 (RRV)、Mayaro 病毒 (MAYV) 和 O'nyong nyong 病毒 (ONNV) 的受體。MXRA8 胞外域包含兩個(gè)免疫球蛋白 (Ig) 樣域，它們結(jié)合具有大接觸面的 CHIKV E1-E2 三聚體刺突蛋白。最近，低密度脂蛋白清除受體家族的保守質(zhì)膜蛋白 LDLRAD3 被鑒定為 VEEV2 的受體。LDLRAD3 通過(guò)域 1 結(jié)合 VEEV，域 1 是其三個(gè)細(xì)胞外域中膜最遠(yuǎn)端的域。LDLRAD3 與 VEEV 選擇性結(jié)合的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)仍在研究中。 

　　該研究展示了與 VEEV 病毒樣顆粒復(fù)合的 LDLRAD3 細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域 1（LDLRAD3-D1）的冷凍電子顯微鏡結(jié)構(gòu)，分辨率為 3.0 ？。LDLRAD3-D1 具有軟木塞狀結(jié)構(gòu)，并通過(guò)疏水性和極性接觸插入病毒表面三聚體刺突中相鄰 VEEV E2-E1 異二聚體之間形成的裂縫中。 LDLRAD3-D1 的誘變研究確定了參與與 VEEV 關(guān)鍵相互作用的殘基。 

　　值得注意的是，一些 LDLRAD3-D1 突變體對(duì) VEEV 的結(jié)合親和力顯著增加（LDLRAD3-D1第41位氨基酸的突變可以使受體與病毒的結(jié)合能力提升大約10倍, 具有作為VEEV高效抑制劑的潛能），表明 LDLRAD3-D1 可能作為開(kāi)發(fā) VEEV 進(jìn)入抑制劑的潛在支架。該研究結(jié)構(gòu)提供了對(duì)Alphaviruses（甲病毒）組裝和受體與甲病毒結(jié)合的見(jiàn)解，這可能會(huì)指導(dǎo)針對(duì)甲病毒的治療對(duì)策的開(kāi)發(fā)。 

   （來(lái)源：iNature） 

　　參考文獻(xiàn)： 

　　[1] Basore, K., Ma, H., Kafai, N.M. et al. Structure of Venezuelan equine encephalitis virus in complex with the LDLRAD3 receptor. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03963-9 

　　[2] Ma, B., Huang, C., Ma, J. et al. Structure of Venezuelan equine encephalitis virus with its receptor LDLRAD3. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03909-1 

　　鏈接：https://mp.weixin.qq.com/s/RNkMDieMBqgRK56hOeu2Zw