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中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所楊財(cái)廣課題組、蔣華良課題組與美國(guó)芝加哥大學(xué)微生物學(xué)系Olaf Schneewind課題組合作，針對(duì)耐藥金黃色葡萄球菌轉(zhuǎn)肽酶SrtA發(fā)展小分子抑制劑，探索小分子的作用機(jī)制以及治療耐藥菌感染小鼠的效果，取得較好進(jìn)展。該合作研究得到了新藥創(chuàng)制重大專項(xiàng)、國(guó)家自然科學(xué)基金、"863"、上海藥物所抗菌交叉合作團(tuán)隊(duì)以及美國(guó)過(guò)敏與傳染病國(guó)家研究院基金的部分資助，相關(guān)研究論文于9月2日在線發(fā)表在美國(guó)科學(xué)院院刊Proceedings of the National Academy of Sciences上。

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）被稱為"超級(jí)病菌"。探索特異性阻斷病原菌致病力逐漸成為抗菌感染研究的前沿方向。與傳統(tǒng)抗生素作用機(jī)制不同，"抗致病力"策略通過(guò)減低病原菌感染宿主的致病力來(lái)控制細(xì)菌感染，預(yù)期緩解產(chǎn)生耐藥性的速度，避免因殺菌而可能導(dǎo)致的副作用。"抗致病力"抗菌藥物可以預(yù)防性保護(hù)感染，還可以與傳統(tǒng)抗生素聯(lián)合使用，延長(zhǎng)現(xiàn)有抗生素的臨床使用壽命。這些概念需要實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。芝加哥大學(xué)Olaf Schneewind課題組長(zhǎng)期的研究結(jié)果表明轉(zhuǎn)肽酶SrtA的生物學(xué)功能對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌感染至關(guān)重要，從生物學(xué)的角度證實(shí)SrtA是有前景的候選抗菌靶標(biāo)。然而，利用小分子探針的化學(xué)生物學(xué)途徑驗(yàn)證SrtA靶標(biāo)成藥性的研究進(jìn)展緩慢。

上海藥物所羅成研究員基于SrtA的晶體結(jié)構(gòu)，運(yùn)用多種藥物設(shè)計(jì)技術(shù)虛擬篩選30萬(wàn)個(gè)化合物的小分子庫(kù)，獲得了抑制SrtA酶活的苗頭化合物，骨架結(jié)構(gòu)是一類二取代的噻二唑類化合物�；�于骨架結(jié)構(gòu)，楊財(cái)廣研究員開展藥物化學(xué)合成改善了小分子的活性以及理化性質(zhì)，并通過(guò)交叉的體外生物化學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)該小分子靶向SrtA，抑制底物多肽以及表面蛋白的轉(zhuǎn)肽反應(yīng)。通過(guò)體內(nèi)的生化實(shí)驗(yàn)，Olaf Schneewind課題組揭示了小分子對(duì)SrtA轉(zhuǎn)肽SpA的抑制活性。進(jìn)而，上海藥物所研究人員在活細(xì)菌上展示了小分子抑制劑的作用模式以及調(diào)控的生物學(xué)表型。

感染致死小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該小分子可以較好地延長(zhǎng)感染小鼠的生存期，具有一定的治愈效果。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該類小分子體外不殺菌、不抑制細(xì)菌生長(zhǎng)，實(shí)現(xiàn)了調(diào)控細(xì)菌致病力的新型抗菌藥物發(fā)現(xiàn)研究。最后，上海藥物所研究人員進(jìn)一步揭示了該小分子具有抑制革蘭氏陽(yáng)性菌SrtA的廣譜活性，有進(jìn)一步開發(fā)成為治療廣譜陽(yáng)性菌感染的新類型抗菌藥物的價(jià)值和潛力。

該合作團(tuán)隊(duì)充分發(fā)揮藥物設(shè)計(jì)技術(shù)優(yōu)勢(shì)快速獲得骨架化合物，利用小分子探針采取化學(xué)生物學(xué)的方法開展靶標(biāo)驗(yàn)證。研究過(guò)程注重小分子的作用模式研究，兼顧與平衡機(jī)理研究和表型研究，積極探索新類型抗菌藥物研究替代傳統(tǒng)抗生素治療策略。該研究為進(jìn)一步靶向其它致病力調(diào)控靶標(biāo)，開發(fā)高效特異的小分子活性候選化合物驗(yàn)證了概念，提供了技術(shù)平臺(tái)。