從細(xì)胞水平上理解，基因相當(dāng)于染色體上的一點，稱為位點。從分子水平上看，一個位點還可以分成許多基本單位，稱為座位。一個座位一般指的是一個核苷酸對，有時其中一個堿基發(fā)生改變，就可能產(chǎn)生一個突變。
基因的DNA序列改變方式有多種，基因變異對健康的影響，取決于變異的位置及是否改變蛋白質(zhì)的功能，那么常見遺傳變異類型有哪些呢？
基因變異是個體化醫(yī)學(xué)的遺傳學(xué)基礎(chǔ)
人體基因組約包含31.6億個堿基對，編碼約3萬基因，平均每500-1000個堿基中會出現(xiàn)一個變異，如果按照0.1%的比例來算，就存在300萬種變異，那么為什么說這300萬種變異是個體化醫(yī)學(xué)的遺傳學(xué)基礎(chǔ)呢？
基因變異是個體化醫(yī)學(xué)的遺傳學(xué)基礎(chǔ)
人體基因組中的300萬種變異與疾病基因組與藥物基因組密切相關(guān)，簡單來說，基因變異與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)密切相關(guān)。
疾病基因組涉及到健康狀態(tài)與無癥狀疾病狀態(tài)的基因組檢測，包括發(fā)病遺傳易感基因等，可以做到精準(zhǔn)的預(yù)測，預(yù)防。
藥物基因組涉及到有癥狀疾病狀態(tài)與慢病治療，包括藥物療效/毒性/耐藥/監(jiān)控/復(fù)發(fā)等相關(guān)基因，可以做到精準(zhǔn)的治療。
常見遺傳變異類型有哪些？
1單核苷酸多態(tài)性單核甘酸多態(tài)性 (single nucleotide polymorphisms, SNP)：基因組某個位置中單個堿基的突變，通常頻率大于5%。90%以上的人類變異是由SNP引起, 是導(dǎo)致人類藥物代謝和反應(yīng)差異的主要原因。
案例介紹（見下圖）：
CYP2C9：430C>T (Arg144Cys)
2插入缺失突變插入缺失突變 (Insert-deletion, Indel)：基因組某個位置中一定長度核苷酸的插入（Insert）或者缺失（Deletion），合稱為Indel。
案例介紹（見下圖）：
ACE I/D：Intron16 287bp insertion rs1799752
3錯義突變錯義突變是一個DNA堿基對的改變，導(dǎo)致由基因編碼的蛋白質(zhì)中某一個氨基酸被另一個氨基酸所取代。錯義突變的結(jié)果通常能使多肽鏈喪失原有功能，許多蛋白質(zhì)的異常就是由錯義突變引起的。
案例介紹（見下圖）：
堿基A變成了C，編碼合成的蛋白質(zhì)發(fā)生了改變
4無義突變無義突變同錯義突變類似，也是一個DNA堿基對的變化，由一個氨基酸改變?yōu)榱硪粋�氨基酸，但是，這種DNA序列改變將讓細(xì)胞翻譯肽鏈提前終止。這類突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)縮短，其可能影響蛋白功能或完全破壞蛋白功能。
案例介紹（見下圖）：
堿基C變成了T，導(dǎo)致氨基酸合成提前終止，蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)功能異常
5移碼突變移碼突變發(fā)生在DNA堿基的插入或缺失時改變基因的閱讀框。通俗的來講就是編碼氨基酸的密碼發(fā)生了錯位，從而改變了編碼合成氨基酸的種類，最終導(dǎo)致蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)功能發(fā)生改變，所得蛋白質(zhì)通常是無功能的。其中，插入、缺失和重復(fù)都可以是移碼突變。
案例介紹（見下圖）：
移碼突變導(dǎo)致整體右移
6微衛(wèi)星微衛(wèi)星 (Microsatellite)：又稱為短片段串聯(lián)重復(fù)序列，為基因組中2-6個核苷酸構(gòu)成的串聯(lián)重復(fù)序列。
案例介紹（見下圖）：
UGT1A1*28
7微衛(wèi)星不穩(wěn)定 微衛(wèi)星不穩(wěn)定(Microsatellite instability, MSI )：某一個或者幾個微衛(wèi)星重復(fù)片段的增加或者減少導(dǎo)致的微衛(wèi)星長度改變的現(xiàn)象。一般由體內(nèi)DNA錯配修復(fù)系統(tǒng)（MMR）活性改變所導(dǎo)致。
案例介紹（見下圖）：
MSI vs MSS
8拷貝數(shù)變異拷貝數(shù)變異 (Copy number variation, CNV )：主要指基因組中1Kb到3Mb長度的DNA片段缺失、插入、倒置和重復(fù)等變異統(tǒng)稱為拷貝數(shù)變異。
案例介紹（見下圖）：
HER2擴(kuò)增
9DNA甲基化DNA甲基化 (DNA methylation)：最常見的表觀遺傳修飾，DNA的CG兩個核苷酸的胞嘧啶被添加甲基，形成5-甲基胞嘧啶，從而影響基因的表達(dá)。
案例介紹（見下圖）：
MGMT啟動子甲基化
1 0融合基因融合基因 (Fusion gene)：屬于染色體重排，兩個或者多個基因編碼區(qū)相連形成新的嵌合基因，產(chǎn)生新的融合蛋白。
案例介紹（見下圖）：
ALK-EML4融合
隨著高通量測序技術(shù)的出現(xiàn)，越來越多的序列變異被檢測到。臨床上，基因檢測一般用于識別或確定患病原因，并輔助臨床進(jìn)行個性化診療。
基因序列的解讀將是不得不面臨的一個重大挑戰(zhàn)。序列變異的解讀不僅可以揭示疾病風(fēng)險，分析發(fā)病機(jī)制，為個性化精準(zhǔn)治療提供科學(xué)依據(jù)，還可以幫助理解個體差異。
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