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  由SARS-CoV-2引起的 COVID-19 大流行是一場(chǎng)前所未有的全球健康危機(jī)。然而，治療選擇仍然非常有限。開(kāi)發(fā)針對(duì)病毒生命周期中重要蛋白質(zhì)的藥物是治療 COVID-19 的可行方法。 

　　SARS-CoV-2 屬于具有最大 RNA 基因組的正冠狀病毒亞科，共編碼 29 種蛋白質(zhì)。這些非結(jié)構(gòu)、結(jié)構(gòu)和輔助蛋白參與進(jìn)入宿主細(xì)胞、基因組復(fù)制和轉(zhuǎn)錄以及病毒組裝和釋放。SARS-CoV-2 蛋白可以單獨(dú)發(fā)揮重要的生理作用，成為病毒復(fù)制機(jī)制的組成部分或與眾多宿主細(xì)胞因子相互作用。 

　　2021年9月17日，上海科技大學(xué)楊海濤及饒子和共同通訊在Nature Reviews Microbiology（IF=60.63）在線(xiàn)發(fā)表題為“Structural biology of SARS-CoV-2 and implications for therapeutic development”的綜述文章，該綜述描繪了 SARS-CoV-2 從整個(gè)病毒顆粒到單個(gè)病毒蛋白的結(jié)構(gòu)特征，并討論了它們的功能以及它們作為治療干預(yù)目標(biāo)的潛力。 

　　冠狀病毒是有包膜的病毒，具有長(zhǎng)度為 26–32 kb 的正鏈單鏈 RNA 基因組。冠狀病毒屬于冠狀病毒科正冠狀病毒亞科。根據(jù)基因組序列的變異和血清學(xué)反應(yīng)，該亞科的冠狀病毒成員分為四個(gè)屬：α冠狀病毒屬、β冠狀病毒屬、伽馬冠狀病毒屬和德?tīng)査�冠狀病毒屬�?/span>其中，β冠狀病毒分為五個(gè)亞屬。盡管傳染性支氣管炎病毒是 1937 年在雞胚胎中分離出的第一種冠狀病毒，但直到 1960 年代，這些病毒，尤其是人類(lèi)呼吸道冠狀病毒才通過(guò)電子顯微鏡進(jìn)行表征。 

　　冠狀病毒的特點(diǎn)是高基因重組和突變率，這導(dǎo)致了它們的生態(tài)多樣性。它們能夠感染并輕松適應(yīng)從鳥(niǎo)類(lèi)到鯨魚(yú)的各種宿主。已發(fā)現(xiàn)七種冠狀病毒可感染人類(lèi)。人類(lèi)冠狀病毒 229E、OC43、NL63 和 HKU1 每年造成 10-30% 的上呼吸道感染，其特征是輕度呼吸道疾病，如普通感冒。相比之下，SARS-CoV、中東呼吸綜合征冠狀病毒和SARS-CoV-2能夠引起嚴(yán)重的人類(lèi)呼吸道疾病，可能導(dǎo)致高死亡率。 

　　2002-2003 年，SARS-CoV 導(dǎo)致 8,096 例報(bào)告病例和 774 例死亡（病死率約為 10%）。到 2020 年 1 月底，全世界報(bào)告了 2,500 例中東呼吸綜合征病例和 800 多例相關(guān)死亡（病死率~34%）。2019 年 12 月下旬，報(bào)告了嚴(yán)重肺炎的聚集性病例，病原體被分離并鑒定為一種新型β冠狀病毒，命名為 SARS-CoV-2，其基因組序列與 SARS-CoV具有約 80% 的相似性。SARS-CoV-2 會(huì)導(dǎo)致 COVID-19，其癥狀包括發(fā)燒、咳嗽、疲勞、惡心和呼吸急促 。迄今為止，全球已確診的 COVID-19 病例超過(guò) 1.6 億，相關(guān)死亡人數(shù)超過(guò) 300 萬(wàn)。 

　　迄今為止，缺乏有效的療法來(lái)治療 COVID-19。由于 COVID-19 的猖獗和持續(xù)傳播，識(shí)別和表征 SARS-CoV-2 的藥物和疫苗靶點(diǎn)是當(dāng)務(wù)之急。SARS-CoV-2 的基因組大小接近 30 kb，包含 14 個(gè)開(kāi)放閱讀框 (ORF) 并編碼 29 個(gè)病毒蛋白。SARS-CoV-2 基因組 5' 端的大約三分之二編碼兩種重疊的多蛋白：pp1a 和 pp1ab。這兩種多聚蛋白被兩種病毒蛋白酶消化成 16 種非結(jié)構(gòu)蛋白 (NSP)，它們對(duì)病毒復(fù)制和轉(zhuǎn)錄至關(guān)重要。 

　　病毒基因組 3' 末端的四個(gè) ORF 編碼一組典型的結(jié)構(gòu)蛋白，包括核衣殼 (N)、刺突 (S) 蛋白、膜 (M) 蛋白和包膜 (E) 蛋白，這些蛋白負(fù)責(zé)病毒粒子的組裝并參與抑制宿主免疫反應(yīng)。一系列編碼輔助蛋白（ORF3a、ORF3b、ORF6、ORF7a、ORF7b、ORF8b、ORF9b和ORF14）的輔助基因位于這些結(jié)構(gòu)基因之間。除了結(jié)構(gòu)蛋白 ORF3a 和 ORF7a 外，輔助蛋白參與調(diào)節(jié)病毒感染，但可能不會(huì)并入病毒體。 

　　簡(jiǎn)而言之，在 SARS-CoV-2 生命周期的第一步中，病毒粒子外表面的 S 蛋白負(fù)責(zé)與宿主受體結(jié)合以附著在細(xì)胞膜上，隨后是病毒和宿主細(xì)胞膜融合和病毒基因組 RNA 釋放到細(xì)胞中。隨后，宿主核糖體被劫持以產(chǎn)生兩種病毒復(fù)制酶多蛋白，它們可以通過(guò)兩種病毒編碼蛋白酶進(jìn)一步加工成 16 個(gè)成熟的 NSP：主蛋白酶 (Mpro) 和木瓜蛋白酶樣蛋白酶 (PLpro)。這些 NSP 能夠組裝成復(fù)制和轉(zhuǎn)錄復(fù)合物 (RTC) 以啟動(dòng)病毒 RNA 復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。 

　　然后基因組 RNA 和結(jié)構(gòu)蛋白組裝成成熟的子代病毒粒子，隨后通過(guò)胞吐作用釋放以啟動(dòng)另一輪感染。病毒蛋白可以單獨(dú)發(fā)揮重要的生理作用，構(gòu)成病毒生命周期中特定重要事件的病毒蛋白機(jī)制，或與宿主免疫反應(yīng)和發(fā)病機(jī)制中的細(xì)胞因子廣泛相互作用。該綜述描述了 SARS-CoV-2 從整個(gè)病毒顆粒延伸到單個(gè)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)特征，包括幾個(gè)抗病毒藥物靶點(diǎn)，包括 S 蛋白、PLpro、Mpro 和病毒 RNA 依賴(lài)性 RNA 聚合酶 (RdRP) 。 

   （來(lái)源：iNature） 

　　原文出處：Yang, H., Rao, Z. Structural biology of SARS-CoV-2 and implications for therapeutic development. Nat Rev Microbiol 19, 685–700 (2021). https://doi.org/10.1038/s41579-021-00630-8 

　　鏈接：https://www.nature.com/articles/s41579-021-00630-8