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  相較于大量探究DNA突變對機(jī)體衰老和疾病影響的研究而言，人們對蛋白質(zhì)翻譯錯(cuò)誤在其中的作用仍知之甚少。然而，蛋白質(zhì)翻譯錯(cuò)誤的頻率與DNA突變相比卻高出幾個(gè)數(shù)量級。最近，翻譯保真度與衰老之間的聯(lián)系在一系列針對酵母的研究中得到證實(shí)，例如線粒體核糖體的低精確突變體會(huì)導(dǎo)致酵母壽命縮短，相反，超精確突變體則顯示延長的壽命和改善的蛋白穩(wěn)態(tài)[1]。另外，嚙齒動(dòng)物細(xì)胞也提供了關(guān)于翻譯準(zhǔn)確性和壽命的相關(guān)性的證據(jù)[2]。但尚未研究如何調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)翻譯保真度以延長多細(xì)胞生物壽命。 

　　蛋白翻譯保真度由核糖體解碼中心決定，在最初的tRNA選擇過程中，同源氨酰tRNA誘導(dǎo)小核糖體亞基中的域關(guān)閉，從而激活EF-Tu/EF1A以進(jìn)行GTP水解，隨后便將正確的氨酰-tRNA插入到肽基轉(zhuǎn)移酶中心。在這些步驟中，導(dǎo)致翻譯錯(cuò)誤的主要因素是tRNA的錯(cuò)�；�和肽基轉(zhuǎn)移到核糖體A位點(diǎn)錯(cuò)配的tRNA上[3, 4]�；�于這些研究結(jié)果，研究人員推斷是否可以通過提高蛋白翻譯保真度來提供對多細(xì)胞生物的抗衰老干預(yù)？ 

　　2021年9月14日，來自英國UCL癌癥研究所的Ivana Bjedov團(tuán)隊(duì)在Cell Metabolism雜志上發(fā)表了一篇題為 Increased fidelity of protein synthesis extends lifespan 的文章，在這項(xiàng)研究中，研究人員通過對核糖體解碼中心的一種關(guān)鍵蛋白質(zhì)RPS23的系統(tǒng)發(fā)育分析發(fā)現(xiàn)，引入其單個(gè)氨基酸的突變來提高翻譯保真度足以改善酵母、線蟲和果蠅的健康和壽命。此外，該研究還證明雷帕霉素、Torin1 和曲美替尼等抗衰老藥物通過減少翻譯錯(cuò)誤來延長生物體壽命的統(tǒng)一作用模式， 為通過翻譯準(zhǔn)確性干預(yù)措施來延緩衰老進(jìn)程提供了有力證據(jù)。 

　　考慮到RPS23蛋白對翻譯準(zhǔn)確性的重要性，研究人員首先利用不同的數(shù)據(jù)庫對從古生菌到真核生物的RPS23進(jìn)行了無偏系統(tǒng)發(fā)育分析，并鑒定出在整個(gè)進(jìn)化過程中顯著保守的賴氨酸殘基，而唯一例外是在生活于高溫和酸性環(huán)境等極端條件下的超嗜熱古細(xì)菌中，該賴氨酸被精氨酸所取代。為了研究這一點(diǎn)突變對于翻譯保真度的意義，研究人員在果蠅rps23中引入了這一K60R突變，與對照相比，與年齡相關(guān)的翻譯錯(cuò)誤明顯減少，但并不會(huì)影響整體的翻譯水平。 

　　有意思的是，這一點(diǎn)突變存在于生活在極端條件下的超嗜熱古細(xì)菌中，是不是意味著該突變能夠賦予這種古生菌更強(qiáng)大的熱應(yīng)激耐受性？與這一猜想一致， RPS23 K60R突變顯著提高了酵母、線蟲和果蠅在熱應(yīng)激下的存活率，提示維持蛋白穩(wěn)態(tài)的能力得到增強(qiáng)。既然這個(gè)突變能給生物體帶來這種增益，為什么并沒有在自然界中被優(yōu)先選擇呢？研究人員發(fā)現(xiàn)，這三種生物體均表現(xiàn)出生長發(fā)育遲緩表型，這也可以解釋R殘基僅存在于超嗜熱古細(xì)菌中的現(xiàn)象，在極端條件下，增加的翻譯保真度可能代表一種強(qiáng)大的選擇壓力。RPS23 K60R不僅賦予了這三種生物體耐熱特性，同時(shí)還伴隨著更強(qiáng)壯的體魄和延長的壽命。例如，負(fù)趨地性或攀爬試驗(yàn)結(jié)果顯示K60R改善了果蠅的攀爬能力，攜帶K60R的線蟲和果蠅還表現(xiàn)出更緩慢的生殖能力衰退。 

　　截至目前，研究最為充分的抗衰老藥物之一，mTOR抑制劑雷帕霉素已在體外哺乳動(dòng)物細(xì)胞中被證實(shí)能夠減少翻譯錯(cuò)誤[5]。那么其他抗衰藥物是否也通過類似途徑來發(fā)揮作用？為了驗(yàn)證這個(gè)想法，研究人員在果蠅S2R+細(xì)胞中通過雙熒光素酶報(bào)告系統(tǒng)檢測兩種常見的翻譯錯(cuò)誤（終止密碼子通讀和氨基酸錯(cuò)誤摻入）�？梢钥隙ǖ氖�，雷帕霉素提高了果蠅S2R+細(xì)胞的翻譯保真度，并降低了終止密碼子通讀和錯(cuò)誤摻入。不僅如此，曲美替尼和Torin1兩種抗衰藥物也能通過類似方式提高翻譯保真度，提示這些抗衰藥物的統(tǒng)一作用機(jī)制（圖1）。進(jìn)一步地，若將雷帕霉素應(yīng)用于這三種生物體活體，可以發(fā)現(xiàn)雷帕霉素可以延長野生型酵母和果蠅的壽命，而輕微延長攜帶RPS23 K60R突變體的生物體壽命，導(dǎo)致最終野生型和突變型壽命相似。而在線蟲中，僅延長野生型壽命，并未進(jìn)一步延長突變型壽命。這些結(jié)果提示這三種生物體壽命對于蛋白翻譯保真度的依賴性。 

　　圖1. 用于檢測兩種常見翻譯錯(cuò)誤的雙熒光素酶報(bào)告系統(tǒng)模式圖和不同抗衰藥物的效用檢測 

　　此前，DNA損傷通常被認(rèn)為是機(jī)體衰老的“罪魁禍?zhǔn)住�，而這項(xiàng)研究為衰老機(jī)制的理解增加了另一個(gè)維度�？偟膩碚f，這項(xiàng)研究表明，篩選具有減少衰老過程中蛋白翻譯錯(cuò)誤潛力的化合物不失為延緩衰老，尤其對于主要受蛋白穩(wěn)態(tài)惡化影響的神經(jīng)退行性疾病而言的一種有效策略。 

   （來源：BioArt） 

　　參考文獻(xiàn)： 

　　1. Suhm, T., Kaimal, J.M., Dawitz, H., Peselj, C., Masser, A.E., Hanze′ n, S., Ambrozic, M., Smialowska, A., Bjo  ¨ rck, M.L., Brzezinski, P., et al. (2018). Mitochondrial translation efficiency controls cytoplasmic protein homeostasis. Cell Metab. 27, 1309–1322.e6. 

　　2. Suhm, T., Kaimal, J.M., Dawitz, H., Peselj, C., Masser, A.E., Hanze′ n, S., Ambrozic, M., Smialowska, A., Bjo  ¨ rck, M.L., Brzezinski, P., et al. (2018). Mitochondrial translation efficiency controls cytoplasmic protein homeostasis. Cell Metab. 27, 1309–1322.e6. 

　　3. Ogle, J.M., and Ramakrishnan, V. (2005). Structural insights into translational fidelity. Annu. Rev. Biochem. 74, 129–177. 

　　4. Zaher, H.S., and Green, R. (2009). Fidelity at the molecular level: lessons from protein synthesis. Cell 136, 746–762. 

　　5. Johnson, S.C., Rabinovitch, P.S., and Kaeberlein, M. (2013). mTOR is a key modulator of ageing and age-related disease. Nature 493, 338–345. 

　　鏈接：https://mp.weixin.qq.com/s/GM5lIDfIOjLvnoKkIMga2g