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     腫瘤、癌癥是困擾人民群眾健康的一大問(wèn)題。隨著老齡化社會(huì)的來(lái)臨，腫瘤癌癥的發(fā)病率快速增加。癌癥的發(fā)生，與遺傳因素（Hereditary）、環(huán)境因素（Environmental）和細(xì)胞分裂時(shí)DNA復(fù)制錯(cuò)誤（Replication errors）成高度相關(guān)，這被學(xué)界公認(rèn)為癌癥的EHR (Environmental-Hereditary-Replication) 模型[1,2]。尤其是在干細(xì)胞的分裂復(fù)制過(guò)程中，DNA復(fù)制錯(cuò)誤是隨時(shí)發(fā)生的，隨著一代代干細(xì)胞的分裂復(fù)制，我們的體內(nèi)將會(huì)累積大量的DNA復(fù)制錯(cuò)誤，其中一些有害的DNA錯(cuò)誤 (在原癌基因和抗癌基因) 可能導(dǎo)致體內(nèi)的細(xì)胞開(kāi)始不受控制地分裂，因此形成腫瘤，甚至導(dǎo)致癌癥[1,2]。同理，流行病調(diào)查結(jié)果顯示，在老年群體中更容易看到腫瘤發(fā)病率隨著年齡平均壽命的增加而越加增高。然而，流行的EHR模型并不能解釋兒童腫瘤的發(fā)生成因。目前推測(cè)，兒童腫瘤形成并不是像成人腫瘤那種——累積大量的DNA復(fù)制錯(cuò)誤，而是在特定的,發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期在某些重要的干細(xì)胞/前體細(xì)胞內(nèi)發(fā)生突變，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的快速分裂而形成。這個(gè)模型的關(guān)建是發(fā)育關(guān)鍵時(shí)期某些重要的干細(xì)胞/前體細(xì)胞在成長(zhǎng)過(guò)程中逐漸消失，不在成人中導(dǎo)致腫瘤的威脅。然而這些只在發(fā)育時(shí)期特定存在的干細(xì)胞/前體細(xì)胞還有待探查。 

　　腦腫瘤是兒童最常發(fā)生的實(shí)體腫瘤，其中絕大多數(shù)腦腫瘤屬于兒童期低級(jí)別膠質(zhì)瘤(PLGG)[3,4]。大約10%-15%的兒童期低級(jí)別膠質(zhì)瘤是由家族性癌癥易感綜合征（familial cancer predisposition syndrome）引起，即兒童1型神經(jīng)纖維瘤病（NF1）[5]。該遺傳基因缺陷可導(dǎo)致視神經(jīng)膠質(zhì)瘤和腦腫瘤的發(fā)生。約20% NF1基因突變的兒童會(huì)引發(fā)視神經(jīng)膠質(zhì)瘤，因而，臨床稱之為NF1相關(guān)視神經(jīng)膠質(zhì)瘤 （NF1-associated optic pathway glioma， NF1-OPG）。針對(duì)該腫瘤，目前有多種治療方案，包括手術(shù)、化療等，但多是在晚期才進(jìn)行治療，仍無(wú)有效的療法可預(yù)防或緩解腫瘤帶來(lái)神經(jīng)性損害，例如：視力損傷、失明。因此，該腫瘤及當(dāng)前治療方法嚴(yán)重影響了患兒的生活質(zhì)量[5]。 

　　2021年8月23日，美國(guó)國(guó)家兒童醫(yī)院和喬治.華盛頓大學(xué)朱源教授團(tuán)隊(duì)（Emmanuelle S. Jecrois, 鄭望, Miriam Bornhorst博士為共同第一作者）在Developmental Cell雜志在線發(fā)表文章 Treatment during a developmental window prevents NF1-associated optic pathway glioma by targeting Erk-dependent migrating glial progenitors（關(guān)鍵發(fā)育期針對(duì)性治療ERK通路依賴性的遷移膠質(zhì)前體細(xì)胞，可預(yù)防兒童1型神經(jīng)纖維瘤�。∟F1）相關(guān)視神經(jīng)膠質(zhì)瘤的發(fā)生）[6] 。該研究揭示了關(guān)鍵時(shí)期Erk通路依賴的遷移膠質(zhì)前體細(xì)胞在視神經(jīng)膠質(zhì)瘤發(fā)生中的作用。該文章對(duì)于兒童期低級(jí)別膠質(zhì)瘤 (pediatric low-grade glioma，PLGG) 的特異性治療帶來(lái)了概念突破性的進(jìn)展，該發(fā)現(xiàn)闡明了在腫瘤早期針對(duì)性治療，可預(yù)防腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的病變及副作用（視力損傷等）。 

　　絕大多數(shù)的兒童期低級(jí)別膠質(zhì)瘤 (PLGG) 被認(rèn)為是由于RAS-ERK/MAPK單一信號(hào)通路發(fā)生改變而引起的腫瘤，其中關(guān)鍵的一個(gè)調(diào)控分子是NF1[3,5]。NF1蛋白可控制細(xì)胞的增值，NF1蛋白通過(guò)調(diào)控下游的MEK/ERK信號(hào)通路，調(diào)控正常細(xì)胞的增值、存活和分化[5]。當(dāng)MEK/ERK信號(hào)通路過(guò)度激活時(shí)，該通路通常會(huì)導(dǎo)致腫瘤產(chǎn)生。早期，Gutmann實(shí)驗(yàn)室認(rèn)為Nf1缺失導(dǎo)致第三（III）腦室內(nèi)的神經(jīng)干細(xì)胞過(guò)度增殖，最終產(chǎn)生NF1-OPG [7]。但是值得注意的是，第三腦室內(nèi)的神經(jīng)干細(xì)胞本身并不直接遷移到視神經(jīng)，而是由神經(jīng)干細(xì)胞產(chǎn)生的膠質(zhì)前體細(xì)胞遷移到視神經(jīng)，然后發(fā)育。因此，NF1-OPG不太可能是由神經(jīng)干細(xì)胞直接形成。 

　　朱源教授研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)[6]，在視神經(jīng)早期發(fā)育階段，存在著兩群膠質(zhì)前體細(xì)胞，即原位產(chǎn)生的星形膠質(zhì)前體細(xì)胞（Local astrocyte precursor cells），主要表達(dá)Pax2蛋白，和由大腦產(chǎn)生遷移而來(lái)的膠質(zhì)前體細(xì)胞（brain-derived migrating glial progenitors），主要表達(dá)BLBP蛋白。那么到底哪群細(xì)胞能引發(fā)Nf1-OPG呢？朱源教授研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)比較不同的Nf1突變老鼠模型，發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)中本身的Pax2細(xì)胞并不依賴Nf1/MEK/Erk信號(hào)通路，在Pax2細(xì)胞上特異性敲除Nf1，并不能產(chǎn)生OPG。相反的是，這些從大腦遷移過(guò)來(lái)的BLBP+前體細(xì)胞在胎鼠新生期遷移至視神經(jīng)，并高度依賴于Nf1/MEK/Erk信號(hào)通路，在這群細(xì)胞中敲除Nf1蛋白，最終產(chǎn)生Nf1-OPG。 

　　進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)Nf1基因缺失時(shí)，這群由第三腦室來(lái)源的BLBP+前體細(xì)胞會(huì)異常增殖，在下丘腦室旁區(qū)會(huì)產(chǎn)生大量的放射狀膠質(zhì)細(xì)胞（hypothalamic mantle zone radial glia）。隨后這些異常增生的膠質(zhì)細(xì)胞遷移至新生的視神經(jīng)，它們及子代膠質(zhì)細(xì)胞將進(jìn)一步增殖，從而產(chǎn)生腫瘤。隨著腫瘤的進(jìn)一步發(fā)展，小鼠的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞 (retina ganglion cells，RGC) 逐漸喪失，從而導(dǎo)致視力損傷，甚至失明。另外作者也注意到Nf1基因缺失會(huì)導(dǎo)致第三III腦室內(nèi)的神經(jīng)干細(xì)胞減少，與過(guò)去的研究結(jié)果是相反的，對(duì)此作者正在做進(jìn)一步的研究。 

　　隨后，該研究作者又在不同的轉(zhuǎn)基因小鼠模型上進(jìn)行驗(yàn)證。MADM轉(zhuǎn)基因小鼠依賴于Cre蛋白引起的基因同源重組，使基因敲除細(xì)胞遠(yuǎn)小于傳統(tǒng)的轉(zhuǎn)基因小鼠品系，并且通過(guò)不同的顏色標(biāo)記野生型和基因敲除細(xì)胞（正常比例為1：1），因而能提供更高分辨率的在體細(xì)胞水平研究[8]。在Nf1-MADM轉(zhuǎn)基因小鼠上，他們成功復(fù)現(xiàn)了Nf1基因敲除引起的III腦室來(lái)源的BLBP+前體細(xì)胞異常增殖。接下來(lái)，作者在實(shí)驗(yàn)小鼠上聯(lián)合敲除Nf1和下游信號(hào)通路的Mek1/2蛋白，三敲小鼠成功阻止了Nf1相關(guān)視神經(jīng)膠質(zhì)瘤的產(chǎn)生。并且，三敲小鼠也避免了Nf1-OPG導(dǎo)致的相關(guān)的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞喪失，視力并未發(fā)生損傷。 

　　最后，作者設(shè)計(jì)了一個(gè)臨床相關(guān)的治療方案，就是通過(guò)母鼠喂奶將MEK抑制劑藥物傳遞給新生小鼠（MEKi-in-milk）[9]。該研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠出生后的三個(gè)星期內(nèi)，通過(guò)母鼠喂奶傳遞的藥物可以有效地抑制小鼠上該腫瘤的發(fā)生。該論文指出，在此關(guān)鍵期給予低劑量的MEK/Erk抑制劑，有效的抑制了BLBP+遷移前體細(xì)胞，從而避免了NF1-OPG的形成。并且，在停藥兩個(gè)月后，NF1基因敲除小鼠也不會(huì)再發(fā)生腫瘤。作者解釋到，針對(duì)Erk的抑制程度，是和抑制腫瘤的發(fā)生高度相關(guān)，該臨床前實(shí)驗(yàn)可極大改善實(shí)驗(yàn)對(duì)象健康和生存率（圖1）。 

　　圖1：短暫低劑量的MEK抑制劑可有效抑制NF1-OPG的發(fā)生。中間加框部分為對(duì)照治療，NF1-OPG發(fā)生在視神經(jīng)近視交叉處，右側(cè)為MEK抑制劑治療組，未見(jiàn)腫瘤特性的細(xì)胞，未形成腫瘤。 

　　朱源教授認(rèn)為，我們的最新發(fā)現(xiàn)為研究NF1-OPG的發(fā)生提供了一種新的成因解釋（圖2），并可能為今后兒童的NF1相關(guān)視神經(jīng)膠質(zhì)瘤設(shè)計(jì)以化療為基礎(chǔ)的預(yù)防治療提供參考。他表示，針對(duì)該信號(hào)通路的治療，同時(shí)也能為多種發(fā)育障礙和兒童期腫瘤帶來(lái)治療希望，例如RAS遺傳綜合癥（RASopathies）。 

　　圖2：NF1-OPG發(fā)生機(jī)理及治療機(jī)制。 

　　目前，MEK/ERK抑制劑以投入初期臨床實(shí)驗(yàn)，甚至在一月齡大小嬰兒上亦可以使用。因此，該研究可為NF1基因缺陷病人的化療提供準(zhǔn)臨床治療思路。該治療方案不僅針對(duì)NF1相關(guān)視神經(jīng)膠質(zhì)瘤，并可為兒童1型神經(jīng)纖維瘤病的治療帶來(lái)希望。 

   （來(lái)源：BioArt） 

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　　鏈接：https://mp.weixin.qq.com/s/fr4QX4Y_sxQ2QGNYcEA2Pw