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      蛋白激酶是信號傳導(dǎo)的關(guān)鍵蛋白，蛋白激酶活性異常是癌癥、代謝綜合癥和發(fā)育缺陷的重要致病原因之一。蛋白激酶活性處于嚴(yán)格控制之中，蛋白激酶的失活已被廣泛研究，蛋白激酶抑制劑已是多種癌癥的標(biāo)準(zhǔn)治療一線藥物。而過度活躍的蛋白激酶突變可造成多類疾病，如慢性粒細(xì)胞白血病和惡性淋巴瘤等。在治療中，蛋白激酶抑制劑治療在一段時間后會出現(xiàn)腫瘤耐藥，腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)新的突變，繞過藥物控制，重新增殖。雖然蛋白激酶的研究已開展多年，探索蛋白激酶活性新的調(diào)控機制仍然非常需要。  

　　清華大學(xué)生命科學(xué)院歐光朔課題組在Science發(fā)表了最新研究成果，題為：RNA editing restricts hyperactive ciliary kinases。論文揭示蛋白激酶過激突變可引起異常反義RNA轉(zhuǎn)錄，這些反義RNA和蛋白激酶自身mRNA配對形成雙鏈RNA。雙鏈RNA招募ADR-2進行RNA編輯，進而形成剪接缺陷并激活其無義降解。這項研究展示了一種新的蛋白激酶活性調(diào)節(jié)方式：RNA編輯可影響蛋白激酶活性。而RNA編輯同樣限制其他纖毛激酶，提示該機制具有普適性。 

　　纖毛是廣泛存在于真核細(xì)胞表面的細(xì)胞器。纖毛驅(qū)動細(xì)胞運動并參與細(xì)胞對外界信號的感知，其結(jié)構(gòu)和功能的異常導(dǎo)致35種多系統(tǒng)纖毛疾病。纖毛激酶DYF-5的人類同源基因MAK突變導(dǎo)致色素性視網(wǎng)膜炎（Retinitis Pigmentosa）。DYF-5位于纖毛（Ciliary）的頂端，控制纖毛的延長。在研究中，課題組構(gòu)建了cDYF-5的一個持續(xù)激活突變（T164E）。在體外實驗中，DYF-5T164E（DYF-5CA）蛋白可磷酸化底物細(xì)胞纖毛運輸?shù)鞍譏FT-74。利用基因組編輯方法制備了DYF-5激酶組成型活化形式的線蟲品系（DYF-5CA），意外發(fā)現(xiàn)該線蟲的嗅覺纖毛產(chǎn)生了與DYF-5激酶缺失相同的表型。纖毛無法正常攝入熒光染料，顯示纖毛功能喪失。 

　　課題組在dyf-5CA突變體開展了抑制子遺傳篩選，鑒定到細(xì)胞核內(nèi)負(fù)責(zé)RNA編輯的腺苷脫氨酶ADR-2突變可以挽救DYF-5CA的纖毛異常。ADR-2催化雙鏈RNA的腺苷酸（A）脫氨反應(yīng)，形成肌苷（I）。adr-2突變造成脫氨酶活性完全喪失，回復(fù)dyf-5CA突變的表型。 

　　測序和生信分析發(fā)現(xiàn)編碼DYF-5CA的pre-mRNA上發(fā)生了大量的異常A-to-G的編輯。這些新的編輯位點集中于dyf-5基因第六外顯子到第七內(nèi)含子區(qū)間。將第六和第七內(nèi)含子區(qū)域（含130個編輯位點）刪除，或者將該內(nèi)含子區(qū)域所有被編輯的A替換成T，均可拯救纖毛缺陷。ADR-2的催化底物為雙鏈RNA。測序發(fā)現(xiàn)dyf-5CA有大量反義RNA轉(zhuǎn)錄本產(chǎn)生，從而與mRNA配對形成雙鏈，誘導(dǎo)A-to-G編輯。對dyf-5CA mRNA的編輯導(dǎo)致RNA剪切異常，DYF-5CA的蛋白翻譯被阻斷。  

　　通過篩選，他們還發(fā)現(xiàn)另外兩種纖毛激酶NEKL-4/NEK10 (never inmitosis kinase like) 和DYF-18/CCRK (ortholog of human cyclin-dependent kinase 20)的過表達可造成纖毛功能缺陷。adr-2突變同樣可阻斷過表達的表型，提示RNA編輯和纖毛表型相關(guān)聯(lián)。 

　　這項工作表明激酶活性的信息被負(fù)反饋到激酶自身的RNA，通過編輯抑制其翻譯，從而限制激酶活性。蛋白質(zhì)活性在基因轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)控蛋白的生成廣為人知，但是蛋白質(zhì)活性在轉(zhuǎn)錄后水平上通過RNA編輯限制該蛋白的翻譯則鮮有報道；這項工作豐富了我們對病理狀態(tài)下遺傳信息傳遞的認(rèn)識。  

　　纖毛疾病相關(guān)蛋白不是理想的藥物靶標(biāo)，纖毛疾病的臨床治療一直是相關(guān)領(lǐng)域的難點和痛點。這項工作表明纖毛激酶異常導(dǎo)致的纖毛缺陷可以通過抑制細(xì)胞核內(nèi)的腺苷脫氨酶進行挽救，提示了纖毛疾病“纖毛外”干預(yù)的新思路。近年來人類基因組的外顯子測序鑒定到大量與遺傳疾病相關(guān)的變異，將這類突變引入模式動物，開展遺傳抑制子篩選，有望開發(fā)遺傳疾病治療的新策略。  

　　論文的第一作者為清華大學(xué)博士后李冬冬，通訊作者是歐光朔教授。斯坦福大學(xué)李進教授和清華大學(xué)張強鋒教授對本課題提供了建議和幫助。 

   （來源：BioArt） 

　　原文出處：Dongdong Li, Yufan Liu, View ORCID ProfilePeishan Yi, et al. RNA editing restricts hyperactive ciliary kinases[J]. Science. 27 Aug 2021: Vol. 373, Issue 6558, pp. 984-991.DOI: 10.1126/science. abd8971 

　　鏈接：https://science.sciencemag.org/content/373/6558/984