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　 戊型肝炎病毒 (HEV) 感染是肝臟炎癥的最常見原因，但其致病機制尚不清楚。 

　　2021年8月15日，荷蘭伊拉斯姆斯大學Pan Qiuwei，南方科技大學王藝瑾及北京大學Wang Lin共同通訊在Hepatology（IF=17.43） 在線發(fā)表題為“Hepatitis E virus infection activates NLRP3 inflammasome antagonizing interferon response but therapeutically targetable”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)家兔中基因型 3 和 4 的 HEV 感染會增加 IL-1β 的產(chǎn)生。與健康個體（731 pg/mL ± 701；n = 70）相比，在 HEV 感染患者（1733 pg/mL ± 1234；n = 70）中進一步觀察到 IL-1β 分泌顯著增加。由于巨噬細胞是炎癥反應的驅(qū)動因素，該研究發(fā)現(xiàn)在原代巨噬細胞和巨噬細胞系中接種感染性 HEV 顆粒會強烈觸發(fā) NLRP3 炎癥小體激活。該研究進一步揭示了 ORF2 衣殼蛋白和形成的完整病毒顆粒負責激活炎癥小體反應。該研究還將 NF-κB 信號激活確定為 HEV 誘導的 NLRP3 炎癥小體反應的關(guān)鍵上游事件。有趣的是，炎癥小體激活拮抗干擾素反應以促進巨噬細胞中的病毒復制。藥理抑制劑和臨床使用的類固醇可以有效靶向炎癥小體激活。將類固醇與利巴韋林結(jié)合可同時抑制 HEV 和炎癥小體反應而不會產(chǎn)生交叉干擾。 

　　總之，HEV 感染強烈激活巨噬細胞中的 NLRP3 炎癥小體激活，從而調(diào)節(jié)宿主先天防御和發(fā)病機制。靶向 NLRP3 的治療，尤其是與抗病毒藥物聯(lián)合使用時，代表了治療嚴重 HEV 感染的可行選擇。 

　　戊型肝炎病毒（HEV）是一種無包膜的單鏈RNA病毒，編碼ORF 1、2和3三種蛋白質(zhì)。雖然只有一種血清型，但有8種基因型（GT），至少GT 1、2、3、4和7已被報道感染人類。HEV 感染在健康個體中通常是無癥狀和自限性的。然而，孕婦急性感染 GT1 HEV 可能導致嚴重的肝臟炎癥，死亡率很高。在免疫功能低下的器官移植受者中，暴露于 GT3 或 GT4 HEV 具有發(fā)展為慢性戊型肝炎并加速進展為肝纖維化和肝硬化的高風險。 

　　HEV 感染引起的肝臟疾病與免疫反應失調(diào)密切相關(guān)。肝巨噬細胞由肝臟常駐kupffer細胞和單核細胞衍生的巨噬細胞組成，在穩(wěn)態(tài)肝臟的免疫監(jiān)視和遇到病原體入侵時啟動炎癥反應中發(fā)揮核心作用。在急性戊型肝炎患者中，與健康對照相比，單核細胞-巨噬細胞和樹突狀細胞的頻率增加。然而，與沒有發(fā)生急性肝功能衰竭的孕婦相比，感染 HEV 的孕婦的巨噬細胞吞噬活性顯著受損。此外，據(jù)報道，包括 IFN-γ、TNF-ɑ、IL-10 和 IL-18 在內(nèi)的幾種促炎細胞因子增加并與 HEV 患者的不良結(jié)果相關(guān)。 

　　炎癥小體激活是許多炎癥性疾病的發(fā)病機制和進展的標志。在人類巨噬細胞中，炎癥小體是檢測病原體并隨后觸發(fā)多種促炎細胞因子（尤其是 IL-1β）成熟和釋放的胞質(zhì)傳感器。目前，表征最好的炎性體NLRP3炎性體。NLRP3 炎癥小體的完全激活通常需要兩個信號。引發(fā)信號由各種病原體相關(guān)分子模式 (PAMP) 或損傷相關(guān)分子模式 (DAMP) 觸發(fā)，它們通過激活核因子-κB (NF-κB) 誘導 pro-IL-1β 和 NLRP3 的合成。第二個信號觸發(fā)組裝到 NLRP3 炎性體復合物，導致 caspase-1 自動激活、pro-IL-1β 裂解和成熟 IL-1β 的釋放。 

　　干擾素 (IFN) 和炎癥反應構(gòu)成先天免疫的兩個主要分支。干擾素反應是抵御許多病毒感染的第一道防線。病原體被不同的模式識別受體 (PRR) 識別，包括 Toll 樣受體 (TLR) 和視黃酸誘導基因 I (RIG-I) 樣受體 (RLR)，并隨后觸發(fā) IFN 的產(chǎn)生。分泌的 IFN 與細胞膜上的同源受體結(jié)合，通過 JAK-STAT 途徑誘導數(shù)百個干擾素刺激基因 (ISG)，最終抵抗病毒感染。HEV 感染能夠在實驗模型和急性 HEV 患者的肝臟中激活 IFN 反應。然而，HEV 感染是否激活炎癥小體以及與抗病毒干擾素反應相互作用的可能性仍然未知。 

　　本研究首先通過測量血清中的 IL-1β 分泌（炎癥小體激活的標志）探索了 HEV 感染兔和患者體內(nèi)炎癥小體激活的證據(jù)。 該研究接下來研究了作用機制、與抗病毒 IFN 反應的串擾以及培養(yǎng)的人類巨噬細胞中治療靶向的潛力。 

　　該研究發(fā)現(xiàn)家兔中基因型 3 和 4 的 HEV 感染會增加 IL-1β 的產(chǎn)生。與健康個體（731 pg/mL ± 701；n = 70）相比，在 HEV 感染患者（1733 pg/mL ± 1234；n = 70）中進一步觀察到 IL-1β 分泌顯著增加。由于巨噬細胞是炎癥反應的驅(qū)動因素，該研究發(fā)現(xiàn)在原代巨噬細胞和巨噬細胞系中接種感染性 HEV 顆粒會強烈觸發(fā) NLRP3 炎癥小體激活。該研究進一步揭示了 ORF2 衣殼蛋白和形成的完整病毒顆粒負責激活炎癥小體反應。該研究還將 NF-κB 信號激活確定為 HEV 誘導的 NLRP3 炎癥小體反應的關(guān)鍵上游事件。有趣的是，炎癥小體激活拮抗干擾素反應以促進巨噬細胞中的病毒復制。藥理抑制劑和臨床使用的類固醇可以有效靶向炎癥小體激活。將類固醇與利巴韋林結(jié)合可同時抑制 HEV 和炎癥小體反應而不會產(chǎn)生交叉干擾。 

　　總之，HEV 感染強烈激活巨噬細胞中的 NLRP3 炎癥小體激活，從而調(diào)節(jié)宿主先天防御和發(fā)病機制。靶向 NLRP3 的治療，尤其是與抗病毒藥物聯(lián)合使用時，代表了治療嚴重 HEV 感染的可行選擇。 

   （來源：iNature） 

　　原文出處：Li Y, Yu P, Kessler AL, et al. Hepatitis E virus infection activates NLRP3 inflammasome antagonizing interferon response but therapeutically targetable. Hepatology. 2021 Aug 15. doi: 10.1002/hep.32114. Epub ahead of print. PMID: 34392558. 

　　鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34392558/