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  在整個進化過程中，逆轉錄病毒和逆轉錄元件已將其遺傳密碼插入哺乳動物基因組中。盡管這些整合的病毒樣序列中的許多對宿主基因組完整性構成威脅，但有些已被哺乳動物細胞重組以在發(fā)育中發(fā)揮重要作用。麗日，人類基因組中有大約8%是在遠古時代感染人類的逆轉錄病毒的殘余。 

　　目前，人類基因治療所使用的遞送載體，主要有慢病毒、腺病毒、腺相關病毒（AAV），以及脂質納米顆粒（LNP）等，但這些遞送載體有的會隨機整合到基因組中，有的效率低下，有的會導致不必要的免疫反應。 

　　整個生物醫(yī)學界都在努力開發(fā)新的更強的分子療法，但將這些療法精確有效地遞送到細胞中卻充滿挑戰(zhàn)。如今，張鋒為這些挑戰(zhàn)帶來了一種全新的答案。 

　　2021年8月19日，張鋒團隊在國際頂尖學術期刊 Science 發(fā)表了題為：Mammalian retrovirus-like protein PEG10 packages its own mRNA and can be pseudotyped for mRNA delivery 的研究論文。 

　　研究團隊開發(fā)了一種全新的RNA遞送平臺——SEND（Selective Endogenous eNcapsidation for cellular Delivery），SEND的核心是逆轉錄病毒樣蛋白PEG10，它能夠與自身的mRNA結合并在其周圍形成球型保護囊。研究團隊將其改造設計后用來包裝和遞送RNA。 

　　研究團隊使用SEND系統(tǒng)將CRISPR-Cas9基因編輯系統(tǒng)遞送到小鼠和人類細胞并成功編輯了目標基因。這將為基因治療提供一種全新的遞送載體，SEND系統(tǒng)是利用人類內的組分自組裝為病毒樣顆粒，與其他遞送載體相比，所引起的免疫反應更少，更具安全性。 

　　張鋒表示，SEND 技術可以補充現(xiàn)有的病毒遞送載體和脂質納米顆粒，以擴展向細胞遞送基因和編輯療法的工具箱。 

　　靈感源自逆轉錄轉座子 

　　PEG10蛋白天然存在于人類中，源自“逆轉錄轉座子”——一種類似病毒的遺傳元件，它們在數(shù)百萬年前就將自身整合到人類祖先的基因組中。隨著時間的推移，PEG10已被人類身體吸收，成為對生命很重要的蛋白質庫的一部分。 

　　而在四年前，研究人員發(fā)現(xiàn)，另一種逆轉錄轉座子來源的蛋白ARC能夠形成病毒樣結構，并參與細胞間RNA的轉移。盡管這些研究表明有可能將逆轉錄轉座子蛋白設計為遞送平臺，但科學家們尚未成功利用這些蛋白質在哺乳動物細胞中包裝和遞送特定的RNA。 

　　為了探索逆轉錄轉座子作為基因遞送平臺的潛力，張鋒團隊開始系統(tǒng)搜索人類基因組中的這一類蛋白質，尋找可以形成保護囊的蛋白質。初步分析后，張鋒團隊發(fā)現(xiàn)人類基因中有48個基因編碼的蛋白質可能具有這種能力，其中19個同時存在于小鼠和人類中。 

　　在體外細胞實驗中，張鋒團隊發(fā)現(xiàn)，這些蛋白質中，潛力最突出的是PEG10，細胞能夠釋放出PEG10顆粒，而且這些PEG10顆粒也大多含有它們自己的mRNA，這表明PEG10可能能夠包裝特定的RNA分子。 

　　開發(fā)遞送平臺 

　　為了將PEG10開發(fā)為遞送平臺，張鋒團隊對PEG10進行了改造，首先，他們在PEG10的mRNA序列中找到了識別和包裝其RNA的序列，然后對PEG10蛋白和該mRNA序列進行改造，以便PEG10能夠選擇性包裝RNA。然后研究團隊用融合蛋白修飾PEG10蛋白，以促進其與細胞膜的融合，幫助其更好地進入細胞。 

　　通過這一系列的改造，PEG10有望靶向特定種類的細胞、組織或器官，并進行RNA遞送。 

　　推進基因治療 

　　SEND系統(tǒng)由人體內自然產生的蛋白質組成，這意味著它可能不會觸發(fā)免疫反應。如果后續(xù)進一步研究證實了這一點，那么SEND將有望成為具有最小副作用的可重復使用基因治療遞送載體。 

　　張鋒團隊使用SEND成功將CRISPR-Cas9系統(tǒng)以mRNA形式成功遞送至人類和小鼠細胞中，并編輯了特定基因。接下來，張鋒團隊還將在動物中進一步測試SEND，并對其進行進一步改造設計，使該系統(tǒng)能夠向各個組織和細胞中遞送mRNA。 

　　該論文的第一作者、張鋒實驗室博士后 Michael Segel 表示，PEG10并非唯一人體內具有轉移RNA能力的。這也是是令人興奮的地方，這項研究表明，人體中可能還有其他 RNA轉移系統(tǒng)也可以用于治療目的。 

　　張鋒表示，這項研究表明，我們可以利用PEG10以及人體中其他類似蛋白質來設計新的遞送載體，并開發(fā)出新的基因療法。 

　　這一全新遞送平臺SEND能夠在細胞模型中有效工作，并且隨著進一步發(fā)展，可以為廣泛的分子藥物開辟一類新的遞送方法——包括用于基因編輯和基因替換。SEND技術也將補充病毒遞送載體和脂質納米顆粒，以進一步擴展向細胞遞送基因和編輯療法的工具箱。 

   （來源：生物世界） 

　　原文出處：Segel M, Lash B, Song J, Ladha A, Liu CC, Jin X, Mekhedov SL, Macrae RK, Koonin EV, Zhang F. Mammalian retrovirus-like protein PEG10 packages its own mRNA and can be pseudotyped for mRNA delivery. Science. 2021 Aug 20;373(6557):882-889. doi: 10.1126/science.abg6155. PMID: 34413232. 

　　鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34413232/