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血漿標(biāo)志物降鈣素原(procalcitonin,PCT)有助于區(qū)分細(xì)菌性和非細(xì)菌性感染,將其納入感染性疾病的總體評估指標(biāo)可以為患者提供診療決策;同時可以安全地減少抗菌藥物處方率,縮短抗感染治療療程,降低細(xì)菌耐藥率。鑒于此,本共識組回顧借鑒該領(lǐng)域最新研究證據(jù)和進(jìn)展,撰寫此共識,以指導(dǎo)和規(guī)范PCT 在成人LRTI 中的臨床應(yīng)用。

背景

杭州G20 峰會將細(xì)菌耐藥寫入公報 :“抗生素耐藥性嚴(yán)重威脅公共健康、經(jīng)濟(jì)增長和全球經(jīng)濟(jì)穩(wěn)定[1]。”其與抗菌藥物的不合理應(yīng)用相關(guān),臨床工作者需高度關(guān)注[2-3]。血漿標(biāo)志物降鈣素原(procalcitonin,PCT)有助于區(qū)分細(xì)菌性和非細(xì)菌性感染,將其納入感染性疾病的總體評估指標(biāo)可以為患者提供診療決策[4] ;同時可以安全地減少抗菌藥物處方率,縮短抗感染治療療程,降低細(xì)菌耐藥率[5-11]。

因此,早在2012 年《中華急診醫(yī)學(xué)雜志》即組織“PCT 急診臨床應(yīng)用專家共識組”,共同發(fā)表了《降鈣素原急診臨床應(yīng)用的專家共識》[12],對提高急診醫(yī)師對PCT 檢測的重視程度并規(guī)范其臨床應(yīng)用發(fā)揮了重要作用。目前,PCT 在臨床最常見的成人下呼吸道感染性疾病(lowerrespiratory tract infections,LRTI)的應(yīng)用中仍缺乏清晰的臨床指導(dǎo)方案, 有必要結(jié)合我國國情和LRTI 的診療特點加強對PCT 應(yīng)用的指導(dǎo)。

鑒于此,本共識組回顧借鑒該領(lǐng)域最新研究證據(jù)和進(jìn)展,撰寫此共識,以指導(dǎo)和規(guī)范PCT 在成人LRTI 中的臨床應(yīng)用。特別強調(diào) :PCT 是一項輔助性診斷指標(biāo),不能僅根據(jù)這一孤立指標(biāo)進(jìn)行臨床決策,必須結(jié)合LRTI 患者的病史、臨床表現(xiàn)、查體發(fā)現(xiàn)及其他輔助檢查結(jié)果進(jìn)行綜合評估。

一、過程與推薦依據(jù)

本共識是由來自全國急診醫(yī)學(xué)、呼吸病學(xué)、感染病學(xué)、微生物學(xué)等相關(guān)領(lǐng)域的專家所組成的多學(xué)科團(tuán)隊共同討論制定,2021 年1 月,通過Delphi 法各方達(dá)成了共識,并于3 月完成第四輪討論。

專家組討論了PCT 在成人LRTI 不同病原體鑒別診斷中的證據(jù),以及LRTI 不同病種中PCT 指導(dǎo)下的抗菌藥物管理臨床試驗證據(jù),依托國際相關(guān)指南和共識,結(jié)合中國人群臨床診療的實踐經(jīng)驗,針對PCT 在LRTI 的分級管理進(jìn)行了充分的交流和探討。此外,還交流和討論了臨床實際操作過程中可能面臨的各項影響因素。

在此基礎(chǔ)上,提出了針對輕中度和重度LRTI 患者PCT 指導(dǎo)下的診療方案。此過程中,對系統(tǒng)評價/Meta 分析以AMSTAR(a measurement tool to assess systematic reviews) 做方法學(xué)質(zhì)量評估。應(yīng)用GRADE(grading of recommendations assessment, Development and evaluation)評級系統(tǒng)對每一結(jié)果作出正確的判斷。

對有爭議的問題公開討論改進(jìn),通過逐一調(diào)整和反饋直到達(dá)成共識。最終,采用改良的Delphi 流程[13],所有參加共識制定的成員對每項推薦意見投票 :1強烈推薦、2 弱推薦、3棄權(quán)、4弱不推薦、5強烈不推薦。

專家成員對推薦意見逐一進(jìn)行了表決,在最終輪投票進(jìn)行表決時達(dá)成一致。

二、PCT在LRTI患者分級管理中應(yīng)用

2.1 PCT 簡介

1990 年法國腫瘤學(xué)家Dr. Bohuon 的團(tuán)隊在檢測甲狀腺腫瘤患者降鈣素水平時發(fā)現(xiàn)了PCT 的存在。1993 年該團(tuán)隊首先提出PCT 可以作為細(xì)菌感染的血清炎癥標(biāo)志物 :細(xì)菌感染時,肝臟巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞、肺及腸道組織的淋巴細(xì)胞及神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞,在內(nèi)毒素、腫瘤壞死因子-α(TNF-α) 及IL-6 等作用下會產(chǎn)生大量PCT[14] ;且細(xì)菌刺激機體后3 h 即可測得,6 ~ 12 h 后達(dá)到峰值[15]。健康人的血清PCT 濃度低于0.05 μg/L ;老年人、慢性疾病患者以及不足10% 的健康人血清PCT 濃度高于0.05 μg/L, 最高可達(dá)0.1 μg/L,但一般不超過0.3 μg/L[12]。

2.2 依據(jù) LRTI 不同感染類型和嚴(yán)重程度,采用不同 PCT 閾值進(jìn)行感染分級管理

2020 年《PCT 指導(dǎo)抗菌藥物管理亞太專家共識》指出: 建議采用PCT 0.25 μg/L 為閾值來評估非重癥感染患者是否啟用抗菌藥物。對于輕中度社區(qū)、門急診及住院的LRTI 患者:建議動態(tài)監(jiān)測PCT,采用每隔48 ~ 72 h 的監(jiān)測頻率, 同時結(jié)合臨床資料,如PCT ≥ 0.25 μg/L 建議應(yīng)用抗菌藥物; 初始PCT 水平高者,如經(jīng)治療PCT< 0.25 μg/L 或從峰值下降≥ 80% 建議停用抗菌藥物。

對于需要入住ICU 的重度LRTI 患者,進(jìn)行經(jīng)驗性抗菌藥物治療同時應(yīng)動態(tài)監(jiān)測PCT,可采用每隔6 ~ 24 h 的監(jiān)測頻率,以重新評估是否需要抗菌藥物治療。結(jié)合臨床資料,如PCT ≥ 0.5μg/L 建議應(yīng)用抗菌藥物 ;初始PCT 水平高者,如經(jīng)治療降低到PCT< 0.5 μg/L 或PCT 從峰值下降≥ 80% 建議停用抗菌藥物。在重癥感染患者中,檢測PCT 的更重要的目的是停止應(yīng)用抗菌藥物,而不是決定是否啟用抗菌藥物治療。

【推薦 1】依據(jù)LRTI 不同感染類型和嚴(yán)重程度,應(yīng)采用不同PCT 閾值進(jìn)行感染分級管理。輕中度LRTI 患者抗菌藥物管理采用PCT 0.25 μg/L 閾值指導(dǎo),重度LRTI 患者則采用PCT0.5 μg/L 閾值指導(dǎo),見表1,2。

三、PCT在不同病原體LRTI感染中的應(yīng)用

PCT 在LRTI 中可呈現(xiàn)多水平的變化,主要與感染病原體的類型、全身炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重程度等相關(guān)。多種病原微生物可以引起LRTI,包括細(xì)菌、非典型病原體(支原體、衣原體、軍團(tuán)菌等)、病毒、真菌、結(jié)核、寄生蟲等 ;不同病原微生物引起的LRTI,其PCT 的臨床診斷價值、意義以及閾值均不同,因此應(yīng)采用不同PCT 閾值進(jìn)行管理( 見表3,表4)。

3.1 典型細(xì)菌性感染

美國CDC 對1 735 例成人社區(qū)獲得性肺炎(community-acquired pneumonia, CAP)患者的研究結(jié)果顯示,典型的細(xì)菌性肺炎PCT 水平顯著高于病毒性肺炎及其他病原體感染, 以0.25 μg/L 作為診斷閾值,鑒別細(xì)菌和非細(xì)菌感染的陰性預(yù)測值為92.4%[18]。

研究顯示[19],G- 菌感染所致PCT 水平顯著高于G+菌感染,考慮原因與G- 菌缺少細(xì)胞壁以及釋放大量內(nèi)毒素有關(guān) ;PCT 大于4.49 μg/L,診斷G- 菌感染特異度可達(dá)81.8%,陽性預(yù)測值為75.0%。因此,呼吸道的不同典型細(xì)菌性感染與PCT 水平相關(guān)。

PCT 水平還可以作為抗菌藥物治療效果的評估指標(biāo)。PCT 持續(xù)升高或治療后不下降一般提示治療效果不佳,需調(diào)整抗菌藥物。相反,治療后PCT 下降可以作為抗菌藥物治療有效和停藥的參考指標(biāo)。

【推薦 2】排除典型細(xì)菌性LRTI 的診斷閾值采用PCT 0.25 μg/L,此閾值同時可作為啟用和終止抗菌藥物治療的參考指標(biāo)。

3.2 非典型病原體感染

PCT 在支原體、衣原體感染的LRTI 患者中一般無明顯升高。一項西班牙雙中心CAP 住院患者前瞻性研究發(fā)現(xiàn)[20],PCT ≤ 0.5 μg/L 時區(qū)分非典型病原體與典型細(xì)菌的敏感性為81%,陰性預(yù)測值高達(dá)97%(肺炎支原體中位數(shù)為0.34 μg/L,肺炎衣原體中位數(shù)為0.23 μg/L)。

因此,PCT 雖不能作為支原體、衣原體等非典型病原體所致LRTI 的診斷指標(biāo),如果0.25 μg/L ≤ PCT ≤ 0.5 μg/L 提示可能存在細(xì)菌感染,推薦抗菌藥物治療 ;如未采用喹諾酮類、四環(huán)素類或大環(huán)內(nèi)酯類抗感染藥物,且觀察治療效果不佳者,結(jié)合臨床表現(xiàn)提示可能存在非典型病原體如支原體、衣原體感染引起的LRTI。

瑞士巴塞爾大學(xué)醫(yī)院一項回顧性研究納入了2002 年至2007 年軍團(tuán)菌感染的CAP 患者[21],超過93% 患者PCT 大于0.1 μg/L,超過86% 患者大于0.25 μg/L ;同時PCT 對住院病死率和(或)需要入住ICU 具有很高的預(yù)測準(zhǔn)確性。因此,PCT>0.25 μg/L 考慮典型細(xì)菌感染的同時也要考慮軍團(tuán)菌感染導(dǎo)致的LRTI。

3.3 病毒感染

一項研究比較了多種生物標(biāo)記物對于細(xì)菌和病毒感染的鑒別能力, 包括PCT、IL-1 β、IL-6、IL-8、IL-10、IL- 12、TNF- α、IFN-γ、sCD14 等,結(jié)果發(fā)現(xiàn)PCT 對于細(xì)菌感染的敏感性和特異性最佳,診斷細(xì)菌感染的ROC 曲線下面積達(dá)0.952,細(xì)菌感染的PCT 中位數(shù)為1.84 μg/L,而病毒感染的PCT 中位數(shù)為0.05 μg/L[12]。

另外一項納入1 735 名下呼吸道感染患者的多中心前瞻性研究發(fā)現(xiàn),病毒感染時PCT 濃度中位數(shù)< 0.25 μg/L[18],而典型細(xì)菌感染則明顯升高( ≥ 2.5 μg/L)。PCT 可以有效對細(xì)菌性病原體(包括典型細(xì)菌和非典型病原體)與病毒感染進(jìn)行區(qū)分,其ROC 曲線下面積為0.73[18]。

針對新型冠狀病毒肺炎的研究發(fā)現(xiàn),93% 的非重癥患者入院時PCT 均小于0.25 μg/L[22];嚴(yán)重急性呼吸綜合征 (severe acute respiratorysyndrome, SARS)患者與細(xì)菌或真菌感染的肺炎相比較PCT 水平較低[23] ;中東呼吸綜合征 (middle east respiratory syndrome, MERS)患者在入院時均

出現(xiàn)發(fā)熱、肌痛、白細(xì)胞減少以及C 反應(yīng)蛋白輕度升高, 但PCT 則正�；蚓S持在較低水平[24]。2009 年甲型H1N1 流感病毒流行期間的研究同樣顯示,94% 的經(jīng)H1N1 核酸檢測確診的患者PCT 均低于0.25 μg/L[25]。因此,PCT 具有較高的細(xì)菌感染陰性預(yù)測值,且檢測方便快速,可在得到病毒核酸檢測結(jié)果前用于發(fā)熱門診及急診患者的篩查和快速分流[26]。

【推薦 3】結(jié)合臨床癥狀采用PCT < 0.25 μg/L 閾值有助于支持單純病毒所致LRTI 的診斷。

3.4 其他病原體感染

3.4.1 真菌感染

真菌性下呼吸道感染患者PCT 可升高,但升高的程度常依真菌感染的侵及范圍而異 :侵襲性真菌感染時PCT 增高明顯,而局灶性感染者很少增高。同時,不同種類真菌感染導(dǎo)致的PCT 變化亦可表現(xiàn)不同的特點。

加拿大一項大型多中心呼吸機相關(guān)性肺炎(ventilator-associated pneumonia, VAP)患者前瞻性研究中[27],針對ICU 入院24 h 內(nèi)呼吸道念珠菌培養(yǎng)陽性與細(xì)菌培養(yǎng)陽性患者,進(jìn)行了包括PCT 在內(nèi)的全身炎癥標(biāo)志物比較。研究發(fā)現(xiàn)念珠菌組和細(xì)菌組與對照組相比,PCT 水平均有所升高; 但PCT 中位數(shù)水平念珠菌組(1.4 μg/L)顯著高于細(xì)菌培養(yǎng)陽性組(0.8 μg/L)以及對照組(0.2 μg/L)(P = 0.02)。因此,臨床評估PCT 與呼吸道念珠菌感染之間的關(guān)系,如果PCT 水平繼續(xù)升高,可能意味著肺部念珠菌感染導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)持續(xù)加重。

波蘭一項肺移植術(shù)后霉菌感染患者研究中發(fā)現(xiàn),霉菌檢測陽性的患者(青霉菌、曲霉菌和接合菌)PCT 均有所升高,其值在(0.5±0.7) μg/L。提示PCT 可以是霉菌感染的有用標(biāo)記物,幫助醫(yī)生做臨床決策[28]。PCT 水平的顯著升高不僅要關(guān)注細(xì)菌感染,有免疫抑制因素者也要排除霉菌感染。

綜上所述,PCT 對真菌感染的診斷或鑒別診斷具有一定的臨床價值,但應(yīng)當(dāng)結(jié)合宿主免疫狀況、臨床指征和其他檢測項目進(jìn)行綜合科學(xué)評估。此外,長時間廣譜抗菌藥物治療后PCT 不能降至正常范圍,且免疫受損的感染患者需要考慮合并真菌感染的可能。

3.4.2 結(jié)核感染

臨床上部分呼吸道細(xì)菌和真菌感染常需要與肺結(jié)核鑒別診斷,但在未取得病原學(xué)證據(jù)的情況下鑒別較困難。PCT 在活動性結(jié)核病患者中有可能輕度升高,研究證實可將0.1 ~ 0.25 μg/L 作為臨界值[29]。肺結(jié)核患者PCT 水平大多輕度升高,而細(xì)菌或真菌性呼吸道感染患者水平明顯升高,以PCT ≥ 0.25 μg/L 為閾值,有助于細(xì)菌性和真菌性下呼吸道感染與肺結(jié)核鑒別診斷 [29-30]。 

3.4.3 寄生蟲感染

一項觀察27 名泰國瘧疾患者在應(yīng)用青蒿琥酯和甲氟喹治療前后的PCT 水平的研究表明,患者入院時PCT 升高(中位數(shù)40 μg/L,范圍0.04 ~ 662 μg/L),治療后, 中位數(shù)下降到1.3 μg/L(范圍0.01 ~ 6.5 μg/L)。PCT 水平與提示疾病嚴(yán)重程度的初始寄生蟲密度相關(guān)(P< 0.05)。因此, 對瘧疾患者動態(tài)監(jiān)測PCT 可以作為疾病嚴(yán)重程度的監(jiān)測指標(biāo),并可能對預(yù)測病程進(jìn)展和臨床結(jié)局具有價值[31]。

四、PCT在不同類型LRTI分級管理中的應(yīng)用

4.1急性氣管-支氣管炎(acutetracheobronchitis, ATB)

急性氣管- 支氣管炎是由生物或非生物性因素引起的氣管- 支氣管黏膜的急性炎癥;是急性咳嗽的常見病因之一,中國和歐美對病史<3 周者定義為急性[32]。此類疾病患者常見癥狀為發(fā)熱、咳嗽、咳痰、氣急等,胸部影像檢查可見肺紋理增粗紊亂。臨床醫(yī)師往往會主動或由就診者本人提出應(yīng)用抗菌藥物,從而造成抗菌藥物過度應(yīng)用,進(jìn)而造成醫(yī)療成本增加。而本病最常見的病原體是病毒,冷空氣、粉塵及刺激性氣體也可引發(fā)。

美國《2016 年成人急性呼吸道感染抗菌藥物指南》中指出[33],90% 表現(xiàn)為咳嗽的患者是由于病毒感染所致,然而判斷究竟是否為病毒感染是非常困難的。出現(xiàn)膿痰或者痰的顏色改變(如黃色、綠色)并不意味著細(xì)菌感染,也可能是由于炎癥細(xì)胞或者脫落的黏膜上皮細(xì)胞造成。

因此,目前大部分指南對于急性單純性支氣管炎都不建議常規(guī)應(yīng)用抗菌藥物。美國一項研究中納入458 名急性呼吸道感染患者[34],以PCT 0.25 μg/L 為閾值指導(dǎo)治療組上呼吸道感染或急性支氣管炎患者的抗菌藥物處方比標(biāo)準(zhǔn)治療組顯著減少了約80%(19% vs. 99%),而兩組患者的預(yù)后差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因此,PCT 0.25 μg/L 可為急性氣管- 支氣管炎患者應(yīng)用抗菌藥物提供指導(dǎo)作用,同時應(yīng)監(jiān)測病情,若病情加重或無效,應(yīng)及時復(fù)查PCT 及調(diào)整治療方案[35]。

【推薦 4】PCT 0.25 μg/L 閾值可為急性氣管- 支氣管炎患者應(yīng)用抗菌藥物提供指導(dǎo)作用,同時減少抗菌藥物處方。

4.2 肺炎 

4.2.1 社區(qū)獲得性肺炎(community-acquiredpneumonia, CAP)

CAP 是臨床最常見的疾病之一,根據(jù)已有的高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)建議PCT 指導(dǎo)抗菌藥物管理概念在CAP 患者中予以實施。見圖1。

4.2.1.1 輕中癥CAP

PCT 閾值為0.25 μg/L來自12 個國家的26 項隨機試驗的6 708 名急性呼吸道感染患者中(包括CAP 患者2 910 例),以PCT 0.25μg/L 作為閾值與較低的抗菌藥物使用率、較少的抗菌藥物相關(guān)不良反應(yīng)和改善總體生存率相關(guān)[36]。

1 359 例成人下呼吸道感染患者的ProHOSP 多中心隨機干預(yù)研究結(jié)果也顯示,與對照組相比, 其中925 例成人CAP 患者以PCT 0.25 μg/L 作為閾值啟用或停用抗菌藥物,抗菌藥物處方率下降了10%,抗菌藥物暴露下降了32.4%。作為研究主要終點,患者急診入院30 天內(nèi)總體不良結(jié)局風(fēng)險差異PCT 組明顯低于對照組(-4.1%, 95% CI),且不會增加患者全因死亡風(fēng)險(-0.4%,95% CI)[37]。

4.2.1.2 重癥CAP 

PCT 閾值為0.5 μg/L 一項荷蘭15 家醫(yī)院納入1 575 名入住ICU 的感染患者(其中CAP 患者994 例)的前瞻性多中心、隨機對照干預(yù)試驗中,PCT 指導(dǎo)組設(shè)置為濃度下降至峰值80% 以上或< 0.5 μg/L 則推薦依據(jù)臨床情況停止抗菌藥物應(yīng)用[8] ;標(biāo)準(zhǔn)治療組則根據(jù)傳統(tǒng)抗菌藥物應(yīng)用方案接受治療。該試驗表明,PCT 指導(dǎo)下的抗菌藥物治療可以縮短治療時間2 d 和減少抗菌藥物用量19%。與傳統(tǒng)治療方案相比,PCT 指導(dǎo)下可減少危重感染患者抗菌藥物應(yīng)用時間和每日抗菌藥物劑量,危重患者28 d 和1 年病死率也顯著降低[8]。

4.2.2 院內(nèi)獲得性肺炎(hospital-acquiredpneumonia,HAP) 

4.2.2.1 輕中癥HAP :

PCT 閾值為0.25 μg/L。一項回顧性研究比較了美國賓夕法尼亞州匹茲堡兩所教學(xué)醫(yī)院實施PCT 指導(dǎo)前后HAP 患者的情況[38]。PCT<0.1 μg/L 和0.1 ~ 0.25 μg/L 的患者,分別強烈不建議或不建議抗菌藥物治療,不應(yīng)用抗菌藥物的患者6 ~ 24 h 后復(fù)測PCT。PCT 在0.25 ~ 0.5 μg/L 之間和PCT ≥ 0.5 μg/L 的患者,建議或強烈建議開始抗菌藥物治療。與非指導(dǎo)組相比,PCT 指導(dǎo)組平均抗菌藥物持續(xù)治療時間減少(6.0 d vs 9.9 d ;P < 0.001),平均住院時間縮短(3.5 d vs 4.9 d ;P = 0.006) ; PCT 指導(dǎo)組< 0.25 μg/L 的患者比≥ 0.25 μg/L 患者平均抗菌藥物治療時間明顯更短(4.6 d vs 8.0 d ;P< 0.001)。

4.2.2.2 重癥HAP :

PCT 閾值為0.5 μg/L。在一項比較高劑量多黏菌素單藥治療與多黏菌素+ 美羅培南聯(lián)合治療多重耐藥肺炎克雷伯菌引起的HAP 和呼吸機相關(guān)性肺炎的前瞻性臨床研究中[39],以PCT 0.5 μg/L 為閾值聯(lián)合CRP 等指標(biāo)作為抗菌藥物停藥指標(biāo),同時評估了各檢測指標(biāo)的差異, 發(fā)現(xiàn)PCT 的敏感性與CRP 差異有統(tǒng)計學(xué)意義,且更具優(yōu)勢。

4.2.3 呼吸機相關(guān)性肺炎(ventilator-associatedpneumonia, VAP) 

一項納入101 名VAP 患者的多中心隨機對照試驗中[40],根據(jù)細(xì)菌感染的可能性進(jìn)行分級,PCT<0.25 μg/L 提示不存在細(xì)菌感染可能,強烈建議停用抗菌藥物;經(jīng)抗菌藥物治療與初始相比,PCT 在0.25 ~ 0.5 μg/L 之間或下降≥ 80%,鼓勵停用抗菌藥物;經(jīng)抗菌藥物治療與初始相比, PCT ≥ 0.5 μg/L 或下降<80% 被認(rèn)為細(xì)菌感染控制并不理想,不建議停用抗菌藥物 ;PCT>1 μg/L 強烈提示細(xì)菌感染未控制,強烈不建議停用抗菌藥物。

結(jié)論表明,VAP 發(fā)生后28 d 內(nèi)PCT 指導(dǎo)組可顯著減少抗菌藥物應(yīng)用天數(shù)(13 d vs 9.5 d),抗菌藥物治療總持續(xù)時間減少了27%(P = 0.038), 從而幫助減少VAP 患者的抗菌藥物暴露時間。對于VAP 患者,指南建議在72 h 后根據(jù)微生物學(xué)結(jié)果調(diào)整抗菌藥物治療。動態(tài)監(jiān)測PCT 水平可為減少抗菌藥物治療提供依據(jù)[40]。

【推薦 5】PCT 閾值可為不同嚴(yán)重程度的肺炎患者提供抗菌藥物指導(dǎo)。輕中度肺炎患者采用0.25 μg/L 閾值、重度肺炎患者采用0.5 μg/L 閾值。當(dāng)PCT 下降幅度> 80% 時, 鼓勵停用抗菌藥物。

4.3 慢性支氣管炎急性發(fā)作(acuteexacerbation of chronic bronchitis,AECB)/ 慢性阻塞性肺疾病急性加重(acuteexacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD)

Stoltz 等[41] 對AECB 的研究中,將PCT 指導(dǎo)的抗菌藥物治療組(依據(jù)PCT水平> 0.25 μg/L 并結(jié)合臨床判斷) 與標(biāo)準(zhǔn)治療組對比,發(fā)現(xiàn)PCT 指導(dǎo)的抗菌藥物治療組有效地減少了AECB 患者抗菌藥物處方,且不影響臨床結(jié)局。

盡管細(xì)菌感染常被懷疑為AECOPD 的病因,但研究表明很大比例歸因于呼吸道病毒感染。AECOPD 全球倡議指南中建議,當(dāng)患者在三項主要癥狀包括呼吸困難加重、痰量增加和痰液膿性改變中存在兩種癥狀,或者這兩種癥狀之一是痰液膿性改變,或者是需要機械通氣治療的情況下可采用抗菌藥物治療。

然而,上述標(biāo)準(zhǔn)仍可能會導(dǎo)致抗菌藥物的過度應(yīng)用,因為膿痰并不一定代表細(xì)菌感染,因此抗菌藥物管理計劃(antimicrobial stewardship programs, ASPs)建議利用PCT 以幫助識別AECOPD 細(xì)菌與病毒或非感染性病因,制定相應(yīng)的指導(dǎo)方案來幫助糾正抗菌藥物的過度應(yīng)用。

該方案推薦對于AECOPD 入院患者,建議在24h 內(nèi)檢測PCT 濃度 :PCT < 0.25 μg/L 不啟動抗菌藥物治療,同時建議6 ~ 24 h 后復(fù)測PCT。PCT ≥ 0.25 μg/L 建議啟動抗菌藥物治療,之后依據(jù)指南持續(xù)應(yīng)用5 ~ 7 d。一項對1 062 名AECOPD 患者進(jìn)行的隨機對照試驗的薈萃分析也證實,基于PCT 的抗菌藥物指導(dǎo)方案,根據(jù)PCT 濃度在24 h 內(nèi)啟動抗菌藥物治療與經(jīng)驗性治療相比,顯著減少了總抗菌藥物暴露量,且住院時間明顯縮短(2.8 d vs 3.7 d, P < 0.01),與此同時并不增加治療失敗率、復(fù)發(fā)率或病死率等 [42]。 

【推薦 6】PCT 有助于識別AECB/AECOPD 細(xì)菌與病毒或非感染性病因 ;PCT < 0.25 μg/L 不推薦啟動抗菌藥物治療。

4.4 支氣管擴張合并細(xì)菌感染

PCT 在支氣管擴張合并細(xì)菌感染時血清濃度通常較低(與其他感染標(biāo)記物類似),這可能反映了支氣管擴張感染和炎癥通常局限于氣道腔內(nèi)。英國一項支氣管擴張患者對比研究中,采用依據(jù)PCT 指導(dǎo)下的抗菌藥物治療方案 :

PCT<0.25μg/L 不建議應(yīng)用抗菌藥物 ;PCT ≥ 0.25 μg/L 建議應(yīng)用抗菌藥物;結(jié)果發(fā)現(xiàn),PCT可在支氣管擴張患者中作為常用的炎癥標(biāo)志物幫助醫(yī)生確立診療決策,同時可幫助臨床顯著減少抗菌藥物應(yīng)用,但不影響臨床結(jié)局[43]。因此,支氣管擴張患者如出現(xiàn)急性呼吸道癥狀伴有黃色、綠色黏痰等,應(yīng)動態(tài)監(jiān)測PCT 確認(rèn)是否存在細(xì)菌感染,依據(jù)PCT 指導(dǎo)抗菌藥物應(yīng)用。

【推薦 7】支氣管擴張合并細(xì)菌感染患者PCT < 0.25 μg/L 不建議應(yīng)用抗菌藥物。

五、PCT在LRTI應(yīng)用的檢測需求和影響因素

5.1 PCT 針對 LRTI 的檢測需求

部分LRTI 因感染的局限,PCT 檢測結(jié)果可能升高不明顯,診斷閾值也較膿毒癥要低,這對檢測系統(tǒng)的準(zhǔn)確度和精密度要求更高。2020 年亞太區(qū)PCT 共識建議 :PCT 測定應(yīng)確保高靈敏度和足夠的精度[17]。

《2019 年P(guān)CT 指導(dǎo)抗菌藥物治療優(yōu)化臨床應(yīng)用國際專家共識》特別強調(diào) : 在相關(guān)的閾值范圍內(nèi),能夠提供足夠精密度的PCT 檢測才能用于安全的臨床決策[16]。2017 年美國FDA 首次批準(zhǔn)B·R·A·H·M·S PCT檢測為LRTI患者抗菌藥物治療提供指導(dǎo)方案[44]。

2019 年我國國家藥監(jiān)局也首次批準(zhǔn)采用賽默飛公司的時間分辨熒光免疫法PCT 檢測(靈敏度為0.06 μg/L),且將PCT 0.25 μg/L 作為輕中度下呼吸道細(xì)菌感染鑒別診斷的閾值[45]。鑒于假陰性和假陽性檢測結(jié)果可能影響患者治療安全性,建議臨床應(yīng)用中盡可能避免低質(zhì)量的超線性測定[17]。此外,為避免復(fù)雜血液成分的干擾,檢測應(yīng)采取血清/ 血漿樣本。

由于PCT 未實現(xiàn)國際標(biāo)準(zhǔn)化,在檢測平臺的選擇上要注意其結(jié)果的溯源性,不同溯源的檢測方法需要建立各自的參考區(qū)間和臨床決定閾值。本共識中臨床研究采用的閾值均基于B · R · A · H · M · S 溯源體系的分析研究,因此建議PCT 檢測采用B · R · A · H · M · S 溯源體系的檢測平臺(例如,賽默飛公司的時間分辨熒光免疫分析平臺,羅氏公司、雅培公司、西門子公司、索靈公司的化學(xué)發(fā)光平臺, 生物梅里埃公司的酶聯(lián)免疫熒光平臺,奧森多公司增強化學(xué)發(fā)光平臺),以確保檢測的高靈敏度和精密度以及閾值和結(jié)果的適用性。

5.2 血清 / 血漿 PCT 檢測的影響因素

目前PCT 檢測的標(biāo)本類型主要為血清和血漿,通常其血清和血漿離體濃度非常穩(wěn)定,但某些臨床因素下PCT 可能會受到影響。某些非感染性疾病會導(dǎo)致PCT 增高 :例如外科手術(shù)和創(chuàng)傷、器官移植、腎功能不全、甲狀腺髓樣癌、自身免疫性疾病、胰腺炎等[46-52];中性粒細(xì)胞減少癥的患者合并感染時PCT 的上升會受到抑制,重癥中性粒細(xì)胞減少癥(< 0.5×109/L)的患者PCT 生成僅為正常的1/3 ~ 1/2[12] ;PCT 在這些患者人群中的結(jié)果解釋需謹(jǐn)慎。此外,如患者入院前已經(jīng)接受抗菌藥物治療且有效,PCT 初次檢測也可能較低[53]。因此,針對不同個體,由于受到不同個體不同疾病臨床特征影響,血清PCT 的判讀需結(jié)合臨床分析。

【推薦 8】PCT 檢測尚未實現(xiàn)國際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)化,各廠家PCT 需自行建立閾值 ;以確保提供安全有效的臨床決策, 臨床采用的PCT 閾值應(yīng)基于大量臨床研究和證據(jù)。

六、結(jié)論與展望

PCT 檢測可以作為一項有效的輔助工具指導(dǎo)LRTI 的診斷治療以及合理應(yīng)用抗菌藥物、減少抗感染藥物暴露、控制耐藥菌過快增長。PCT 的臨床應(yīng)用,應(yīng)當(dāng)依據(jù)LRTI 的嚴(yán)重程度以及感染類型采用不同的PCT 閾值來指導(dǎo)感染診斷和抗菌藥物治療。應(yīng)提高對于PCT 0.25 μg/L 閾值的重視程度,同時關(guān)注檢測平臺是否適用于LRTI 的診斷,例如檢測平臺的靈敏度,線性范圍及相關(guān)閾值上的精度。