

撰文:nagashi
在現(xiàn)代社會(huì),飲食習(xí)慣、工業(yè)污染和壽命延長(zhǎng)等復(fù)雜因素導(dǎo)致全世界范圍內(nèi)的癌癥率呈現(xiàn)出逐年上升的態(tài)勢(shì)——癌癥已成為現(xiàn)代人平均壽命增長(zhǎng)的攔路虎!每一例癌癥的背后都將是一個(gè)動(dòng)蕩不已、甚至是支離破碎的家庭。
對(duì)此,許多研究機(jī)構(gòu)每年都花費(fèi)大量的人力物力投入到癌癥發(fā)生發(fā)展機(jī)制及其治療藥物的研究中。然而,即便如此,目前人類(lèi)對(duì)癌癥的認(rèn)知仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠,這也在一定程度上阻礙了人類(lèi)徹底攻克癌癥的進(jìn)程。
近日,西班牙巴塞羅那生物醫(yī)學(xué)研究所(IRB)的 Fran Supek 等人在 Nature Genetics 上發(fā)表題為:DNA mismatch repair promotes APOBEC3-mediated diffuse hypermutation in human cancers 的研究論文。
此項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了一種新的彌散型超突變——mutation fog(意為“突變霧”),它可以在細(xì)胞中產(chǎn)生數(shù)百個(gè)廣泛分布的突變。并且,研究人員還發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)抗病毒的APOBEC3A酶可以通過(guò)正常的DNA修復(fù)過(guò)程驅(qū)動(dòng)“突變霧”的發(fā)生。

超突變(Hypermutation),是細(xì)胞中一種不尋常的突變現(xiàn)象。超突變可以同時(shí)產(chǎn)生許多臨近的突變位點(diǎn),嚴(yán)重?fù)p害了遺傳物質(zhì),并可能導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。例如,“突變驟雨”和“突變雷暴”是最著名的局部超突變類(lèi)型,它們可以導(dǎo)致許多突變聚集在一小片區(qū)域中,例如某個(gè)基因中。
與此同時(shí),有研究表明某些誘變劑,比如APOBEC3 胞嘧啶脫氨酶(A3),就可以一次性誘導(dǎo)多個(gè)基因突變位點(diǎn)的產(chǎn)生。A3的活性導(dǎo)致在DNA斷點(diǎn)附近發(fā)生驚人的“突變驟雨”。然而,值得注意的是,人類(lèi)對(duì)于大多數(shù)A3突變的發(fā)生機(jī)制仍知之甚少。
在此項(xiàng)研究中,研究人員對(duì)腫瘤基因組中聚集突變的不同模式進(jìn)行了分類(lèi),發(fā)現(xiàn)了一種新的A3突變模式——非周期性、彌散型超突變(omikli),它獨(dú)立于已知的局灶型超突變(kataegis)。更令人驚訝的是,該機(jī)制還與DNA錯(cuò)配修復(fù)途徑的活性有關(guān)。

實(shí)際上,細(xì)胞對(duì)自身遺傳物質(zhì)的監(jiān)控是極為嚴(yán)格的,當(dāng)細(xì)胞發(fā)現(xiàn)DNA錯(cuò)配時(shí),它們會(huì)及時(shí)進(jìn)行DNA修復(fù)反應(yīng),以確保遺傳信息的正確性。但值得注意的是,這種反應(yīng)卻可以與APOBEC酶產(chǎn)生關(guān)聯(lián)作用。
APOBEC酶通常被人類(lèi)細(xì)胞用來(lái)抵御病毒,在抗擊肝炎和艾滋病毒中發(fā)揮重要作用。研究人員發(fā)現(xiàn),在某些情況下,當(dāng)APOBEC酶和DNA修復(fù)過(guò)程同時(shí)活躍時(shí),APOBEC會(huì)劫持DNA修復(fù)過(guò)程,進(jìn)而產(chǎn)生“突變霧”。

更重要的是,“突變霧”具有極強(qiáng)的誘變能力,可以匹敵甚至超越那些眾所周知的強(qiáng)致癌物,例如二手煙或紫外線(xiàn)輻射。
與此同時(shí),一項(xiàng)對(duì)6000多個(gè)人類(lèi)癌癥基因組(包括肺癌、乳腺癌和黑色素瘤等)的全面分析發(fā)現(xiàn),“突變霧”其實(shí)是一種十分常見(jiàn)的現(xiàn)象。除此之外,本研究還證實(shí)APOBEC酶引起的超突變不僅存在于與病毒相關(guān)的癌癥(如宮頸癌、頭頸癌等),還存在于那些與病毒無(wú)直接關(guān)聯(lián)的癌癥中。

這項(xiàng)研究結(jié)果表明,‘突變霧’這一過(guò)程在晚期轉(zhuǎn)移性癌癥中似乎更為活躍,它幫助癌癥進(jìn)化,使其能夠抵抗藥物和輻射,這一發(fā)現(xiàn)將使APOBEC成為治療癌癥的一個(gè)十分有吸引力的新靶點(diǎn)。
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