
在全球新冠病毒(SARS-CoV-2)感染數(shù)量不斷攀升、特效藥遲遲未到、香港確認(rèn)新冠感染復(fù)陽個(gè)例的情況下,新冠疫苗和新冠病毒感染后抗體持久性愈發(fā)成為關(guān)注焦點(diǎn)。而在6、7月份先后發(fā)表于《自然·醫(yī)學(xué)》(Nature Medicine)和《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(NEJM)的兩項(xiàng)研究提示新冠病毒感染后患者抗體迅速衰減,更讓人們擔(dān)憂疫苗或自身免疫對(duì)抗新冠病毒的長期有效性。
然而,北京時(shí)間9月2日凌晨,NEJM在線發(fā)表來自冰島的一項(xiàng)研究,其結(jié)果表明針對(duì)SARS-CoV-2的抗病毒抗體在感染確診后4個(gè)月內(nèi)并未下降(盡管這些抗體能否有效防止二次感染還有待研究)。這項(xiàng)研究檢測了相當(dāng)于總?cè)丝?%的約30,000冰島人抗體水平;相比之下,約15%的冰島人接受了核酸檢測。為了確?贵w檢測的高特異性,研究者用兩種方法檢測了2017年收集的472份血清樣本,總共只有1份假陽性。
這是迄今為止公開發(fā)表的規(guī)模最大、檢測時(shí)間跨度最長的SARS-CoV-2抗體免疫研究,也是由Kari Stefansson教授帶領(lǐng)的deCODE genetics團(tuán)隊(duì)繼今年4月之后第2次發(fā)表Covid-19人群研究。NEJM同期配發(fā)的評(píng)論作者及該研究作者認(rèn)為,與之前研究結(jié)果的不同可能由于試劑盒靈敏度、采樣部位或采樣時(shí)間窗等因素。
值得注意的是,該研究通過無偏倚的統(tǒng)計(jì)抽樣方法估算冰島新冠病毒感染致死風(fēng)險(xiǎn)為0.3%,低于此前的幾項(xiàng)研究結(jié)果(德國一小鎮(zhèn)0.4%,鉆石公主號(hào)郵輪0.6%,中國0.66%)。研究還發(fā)現(xiàn),19名核酸陽性的新冠康復(fù)患者(占被評(píng)估康復(fù)人群的3.9%)從未檢測到抗SARS-CoV-2抗體。
我們邀請(qǐng)了清華大學(xué)張林琦教授點(diǎn)評(píng)這項(xiàng)研究,并在此發(fā)表評(píng)論的全文翻譯和研究論文的摘要翻譯。
張林琦
清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院;清華大學(xué)萬科公共衛(wèi)生與健康學(xué)院
抗體是人體免疫系統(tǒng)關(guān)鍵的組成部分,在抗感染、炎癥和腫瘤反應(yīng)等方面起著極其重要的作用。當(dāng)人體被病毒感染或疫苗接種后,誘導(dǎo)產(chǎn)生抗體反應(yīng)的水平和持續(xù)時(shí)間,存在著很大差別。一般來講,抗體反應(yīng)越強(qiáng),持續(xù)的時(shí)間越長,對(duì)機(jī)體的保護(hù)能力越高越持久。新冠病毒感染后,抗體在人體內(nèi)反應(yīng)的動(dòng)態(tài)變化是領(lǐng)域研究的重點(diǎn)。
近期,Stefansson和同事在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了新冠抗體反應(yīng)的最新結(jié)果。在約3萬感染者體內(nèi),作者發(fā)現(xiàn)抗體水平在確診感染4個(gè)月期間維持相對(duì)穩(wěn)定。這與早期發(fā)表的新冠抗體在體內(nèi)迅速衰減的結(jié)果形成了不小的反差,引起了領(lǐng)域內(nèi)研究人員的高度關(guān)注,為我們進(jìn)一步了解人體的抗體反應(yīng)提供了新的視角和認(rèn)識(shí)。
同時(shí),是什么原因?qū)е吝@些新結(jié)果與早期報(bào)道結(jié)果的不同,一定是下一步研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)?梢酝茰y,原因是多方面的:也許是感染的病毒株不同,也許是感染群體的免疫反應(yīng)不同,也許是人群基因多樣性不同,還可能是評(píng)估的方法和敏感度不同等等。
但無論如何,我們需要認(rèn)識(shí)到,在新冠抗體研究方面,整個(gè)領(lǐng)域仍然處于早期階段,離全面客觀認(rèn)識(shí)抗體反應(yīng)的全貌還有不小的距離。例如,我們對(duì)于感染者抗體反應(yīng)和疾病狀態(tài)的相關(guān)性還沒有明確的研究結(jié)果。而該信息不僅可以提高我們對(duì)抗體反應(yīng)在保護(hù)性方面的認(rèn)識(shí)(例如多少滴度的抗體水平能夠起到保護(hù)作用),而且對(duì)我們?cè)u(píng)估初次和二次感染的可能性,乃至評(píng)估疫苗設(shè)計(jì)和效果,都能起到極其重要的作用。
抗體是免疫蛋白,能夠體現(xiàn)感染后宿主免疫進(jìn)化變化情況。人們已經(jīng)開發(fā)出靈敏度和特異性都較高的抗體檢測方法,記錄近期或既往感染情況。如果抗體維持在足夠高的水平,則可以在再次暴露時(shí)迅速阻斷感染,產(chǎn)生長期防護(hù)作用。 檢測抗體和檢測病原體不同。病原體可檢出時(shí)間窗很短,即只有在診斷樣品采集部位有病原體排出的時(shí)間段可以檢測到,而抗體則是發(fā)生感染的持久標(biāo)志物,可為我們提供關(guān)于人群感染率的重要信息。近期有報(bào)道指出單獨(dú)檢測SARS-CoV-2 RNA(即不檢測抗體)已經(jīng)足以追蹤和控制Covid-19大流行。事實(shí)卻相反,通過RNA檢測病原體的成本高、流程復(fù)雜且RNA存在時(shí)間短,因此并不能全面衡量人群的病毒傳播情況。相反,在大流行期間對(duì)抗體的準(zhǔn)確評(píng)估可以提供有關(guān)人群病原體暴露情況的重要數(shù)據(jù),幫助我們理解抗體在保護(hù)性免疫中的作用,并且指導(dǎo)疫苗研發(fā)。 2020年盛夏,逐漸有研究指出SARS-CoV-2引起的抗體免疫會(huì)迅速減弱[1,2],世界各地都有報(bào)道指出抗體應(yīng)答與疾病嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[4],甚至認(rèn)為無癥狀感染有可能不發(fā)生血清陽轉(zhuǎn)[5]。與此觀點(diǎn)一致,一項(xiàng)幾次檢測時(shí)間相差約1個(gè)月的研究發(fā)現(xiàn),輕度和重度感染患者的抗體滴度均下降[2],研究者因此提出對(duì)該冠狀病毒產(chǎn)生的體液免疫可能非常短暫。 Stefansson及其同事現(xiàn)在在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(NEJM)發(fā)表了其關(guān)于人群抗體檢測影響和意義的研究發(fā)現(xiàn),他們通過這一研究方法深入了解了患病率、致死風(fēng)險(xiǎn)和免疫力的持久性[3]。此項(xiàng)研究在冰島進(jìn)行,該國有15%的人口通過定量聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)和抗體檢測方法接受了SARS-CoV-2感染情況檢測。采用無偏倚的人群抽樣方法,研究納入了約30,000人,包括發(fā)生醫(yī)院、社區(qū)和家庭感染及暴露的人員。Stefansson及其同事應(yīng)用兩種靈敏度高且特異性高的檢測方法監(jiān)測了4個(gè)月期間的抗體水平和持久性,而之前的研究只評(píng)估了28天內(nèi)的抗體動(dòng)力學(xué)[2]。對(duì)SARS-CoV-2不同抗原的各種同種型抗體進(jìn)行的動(dòng)力學(xué)分析前所未有地展現(xiàn)出血清陽轉(zhuǎn)率和抗體在血清內(nèi)的持久性。 本研究結(jié)合PCR和多抗原、多同種型抗體監(jiān)測方法,對(duì)血清學(xué)檢測能力做出了經(jīng)過內(nèi)部驗(yàn)證的分析。Stefansson及同事通過其數(shù)據(jù),計(jì)算出約56%的血清反應(yīng)陽性者曾通過PCR確診,因此證明抗體檢測方法發(fā)現(xiàn)了更高比例的暴露者。需要注意的是,有近三分之一的感染是在無癥狀感染者中檢出。研究者通過這一無偏倚的人群抽樣方法計(jì)算出冰島的感染致死風(fēng)險(xiǎn)為0.3%。此外,觀察結(jié)果還證實(shí)老年人和住院患者的抗體水平較高,而吸煙者和病情較輕女性的抗體水平較低。 最引人矚目的觀察結(jié)果是抗體水平在確診感染后4個(gè)月期間維持穩(wěn)定,這一發(fā)現(xiàn)基于研究中接受了縱向監(jiān)測的亞隊(duì)列。與之前的研究不同[2],該研究提示SARS-CoV-2體液免疫具有穩(wěn)定性。不一致的結(jié)果可能僅僅是由于抽樣偏倚。感染和疫苗會(huì)產(chǎn)生兩波抗體:第一波由早期壽命較短的漿細(xì)胞生成,抗體進(jìn)入體循環(huán),但這一波抗體在急性感染消退后迅速減少。第二波抗體是由數(shù)量較少但壽命較長、可實(shí)現(xiàn)長期免疫的漿細(xì)胞生成(圖1)[6]。因此,在感染后不久,即在第一波抗體期間采集樣本可能觀察到強(qiáng)健卻短暫卻短暫的抗體水平衰減。相反,如果較晚或在較長時(shí)間段內(nèi)采集樣本,則可能更準(zhǔn)確地反映免疫應(yīng)答的衰減模式。沿著這些思路,冰島研究觀察到了抗體的上升和早期衰減,但較晚時(shí)間點(diǎn)的抗體降幅有限。這一發(fā)現(xiàn)表明感染后對(duì)抗SARS-CoV-2的免疫力可維持穩(wěn)定至少4個(gè)月。

圖1. 體液免疫應(yīng)答。
圖示為感染后體液免疫應(yīng)答的動(dòng)力學(xué),包括兩波抗體。第一波抗體是由快速擴(kuò)增但壽命較短的漿細(xì)胞生成,目的是使抗體進(jìn)入體循環(huán),并在親和力成熟度較高抗體進(jìn)化過程中提供一定程度的防御作用。第二波抗體是由壽命較長的漿細(xì)胞生成,此類漿細(xì)胞雖然數(shù)量較少,但可以產(chǎn)生強(qiáng)效高親和力抗體,一般可實(shí)現(xiàn)持久免疫力。由于第一波和第二波抗體的衰減動(dòng)力學(xué)有很大差異,因此采樣時(shí)間會(huì)顯著影響衰減速率的計(jì)算結(jié)果:第一波結(jié)束時(shí)會(huì)觀察到快速衰減,而第二波期間會(huì)觀察到緩慢衰減。
該研究人群是基本屬于同一族群且來自同一地區(qū)的同質(zhì)人群。因此,未來需要通過更長時(shí)間的縱向研究來更準(zhǔn)確地計(jì)算SARS-CoV-2抗體的半衰期。即便如此,該研究仍然給我們帶來了希望,面對(duì)這種難以預(yù)測且傳染性高的病毒,宿主免疫力可能并非轉(zhuǎn)瞬即逝,而是引發(fā)與大多數(shù)其他病毒感染后相似的免疫力。 持久存在的抗體可否產(chǎn)生阻斷再感染所需的防護(hù)作用,以及保持中和或其他保護(hù)性功能,目前仍不清楚。盡管如此,Stefansson及其同事發(fā)表的數(shù)據(jù)仍指出了在人群監(jiān)測方面,以及作為免疫力的生物標(biāo)志物和可能的效應(yīng)物,抗體檢測作為PCR替代方法,具有高性價(jià)比。人群監(jiān)測是安全重啟城市和學(xué)校的關(guān)鍵;在我們密切關(guān)注將會(huì)終結(jié)Covid-19大流行的疫苗(和大量相關(guān)醫(yī)學(xué)論文)的同時(shí),我們現(xiàn)在就可以部署抗體檢測這類有用的工具。
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