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近期，歐洲膿毒癥聯(lián)盟主席、歐洲休克學會主委、希臘膿毒癥研究院主席Evangelos J. Giamarellos-Bourboulis教授團隊在Research Square預印本平臺發(fā)表了一項關(guān)于肝素結(jié)合蛋白（HBP）和白細胞介素6（IL-6）在新冠肺炎中的研究，結(jié)果顯示：結(jié)合患者入院時HBP和IL-6的水平，采用不同的cut-off值，可以預測發(fā)生嚴重呼吸衰竭（SRF）的可能性和28天預后。這一重要發(fā)現(xiàn)為新冠肺炎患者的預后評估提供了重要的參考指標，HBP和IL-6聯(lián)合檢測可以預測新冠肺炎患者的結(jié)局。在該項研究中所使用的肝素結(jié)合蛋白（HBP）測定試劑盒及干式熒光免疫分析儀由中翰盛泰生物技術(shù)股份有限公司提供。

該試劑盒是唯一在中國區(qū)獲得專利許可的HBP測定試劑盒（中國授權(quán)專利 ZL200880019915.X），其采用經(jīng)典的免疫熒光方法學，檢測時間僅18分鐘。

肝素結(jié)合蛋白測定試劑盒

自新冠肺炎大流行以來，Evangelos J. Giamarellos-Bourboulis教授積極投身新冠肺炎的相關(guān)研究，已發(fā)表新冠肺炎重癥患者復雜免疫失調(diào)的研究。目前正在進行四項關(guān)于治療和疫苗的臨床試驗，以期為新冠肺炎的診療帶來新的思路。2020年3月至5月期間，Evangelos J. Giamarellos-Bourboulis教授團隊在希臘膿毒癥研究院的10個研究點開展了《肝素結(jié)合蛋白和白細胞介素6聯(lián)合檢測在早期預測新冠肺炎呼吸衰竭和死亡率中作用的研究》。研究期間，共計178名SARS-CoV-2感染患者入選。研究發(fā)現(xiàn)：1）膿毒癥患者HBP顯著升高，其與氧合指數(shù)呈負相關(guān)，與肌酐、乳酸呈正相關(guān)。2）入院時HBP＞18 ng/mL、IL-6＞30pg/mL是發(fā)生SRF的獨立危險因素。兩者聯(lián)合預測SRF的敏感性、特異性、陽性預測值和陰性預測值分別為59.1%、96.3%、83.9%和87.8%。3）入院時HBP＞35 ng/mL和IL-6＞30pg/mL是28天死亡率的獨立危險因素。兩者聯(lián)合預測28天死亡率的敏感度、特異性、陽性預測值和陰性預測值分別為69.2%、92.7%、42.9%和97.5%。

本研究表明，HBP和IL-6聯(lián)合檢測可以預測新冠肺炎患者的結(jié)局。這兩個生物標志物對新冠肺炎患者SRF的發(fā)生以及28天死亡率具有預測價值。當兩者聯(lián)合使用時，由于特異性和陰性預測值均在90%以上，因此兩者具有很好的排除價值。兩者聯(lián)合使用的預后表現(xiàn)顯著高于單獨使用，提示HBP和IL-6直接參與了重癥新冠肺炎的發(fā)病過程。

該研究結(jié)果為新冠肺炎患者提供了一個新的預測評分，即結(jié)合入院時IL-6和HBP的水平。使用生物標志物的不同cut-off值，該評分可以預測發(fā)生SRF的可能性和28天預后。有必要進一步研究HBP在重癥新冠肺炎發(fā)病機制中的特殊作用    

背景資料    

膿毒癥專家Evangelos J. Giamarellos-Bourboulis自2018年擔任雅典大學醫(yī)學院內(nèi)科和傳染病學教授。2012年和2013年擔任德國耶拿大學醫(yī)院重癥監(jiān)護醫(yī)學部客座教授。主要研究貢獻為膿毒癥和自身炎癥性疾病的免疫調(diào)節(jié)，因此獲得歐洲臨床微生物學和感染病學會（ESCMID）授予的青年研究人員獎�，F(xiàn)擔任希臘膿毒癥研究院主席、歐洲休克學會主委、歐洲膿毒癥聯(lián)盟主席。在國際同行評議期刊上已發(fā)表論文379篇，被引用15440次，h指數(shù)為64。自新冠肺炎大流行以來，Evangelos J. Giamarellos-Bourboulis積極投身新冠肺炎的相關(guān)研究，已發(fā)表新冠肺炎重癥患者復雜免疫失調(diào)的研究。目前正在進行四項關(guān)于治療和疫苗的臨床試驗。以期為新冠肺炎的診療帶來新的思路。

 研究內(nèi)容    

背景

根據(jù)2016年新的膿毒癥定義，膿毒癥是一種由感染引起的機體反應(yīng)失調(diào)而造成威脅生命的器官功能障礙。此定義并未區(qū)分細菌、真菌或病毒來源的感染。考慮到這一點，新型冠狀病毒SARS-CoV-2引起的嚴重肺部感染（新冠肺炎）很可能是一種膿毒癥反應(yīng)。事實上，我們課題組最近的研究發(fā)現(xiàn)，重癥新冠肺炎的復雜免疫失調(diào)由過度炎癥反應(yīng)或者IL-6受體的功能調(diào)節(jié)所主導，從而支持了重癥新冠肺炎符合膿毒癥-3.0的定義。

考慮到這一點，加之重癥新冠肺炎的過高死亡率，從傳統(tǒng)細菌性膿毒癥的現(xiàn)有生物標記物組合中尋找有助于早期識別有嚴重并發(fā)癥風險或預后不良的患者是合理的。肝素結(jié)合蛋白（HBP）由中性粒細胞的嗜天青顆粒分泌，與膿毒癥的器官功能障礙，如急性呼吸功能障礙和急性腎損傷（AKI）有關(guān)，已被建議用于急診科患者的分診。嚴重呼吸衰竭（SRF）是新冠肺炎最嚴重的并發(fā)癥。在本研究中，我們研究了在SARS-CoV-2感染的肺炎患者隊列中，入院時的HBP水平是否可以作為器官功能障礙和不良預后的早期生物標志物。

方法

本研究在2020年3月至5月期間，希臘膿毒癥研究組的10個研究點（7個內(nèi)科和3個重癥監(jiān)護病房）的SARS-CoV-2感染患者參加了本項前瞻性研究。該研究方案已得到參與醫(yī)院的倫理委員會的批準。由患者或其一級親屬（如果患者無法簽署）提供書面知情同意。納入標準包括：a)成年男女；b)采用 RT-PCR對收集的鼻咽拭子進行SARS-CoV-2的分子檢測；c)胸部X光或胸部計算機斷層掃描顯示與下呼吸道感染對應(yīng)的放射征象；d)至少滿足兩項全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）的標準；e)SIRS開始后24小時內(nèi)采集血液。排除標準：感染HIV患者、非SIRS原因?qū)е碌闹行粤＜毎麥p少的患者。

采用免疫分析法檢測178例新冠肺炎患者入院時和入院第7天的HBP和IL-6水平。根據(jù)膿毒癥-3.0診斷標準將患者分為非膿毒癥組和膿毒癥組，并隨訪發(fā)生SRF和預后的情況。SRF被定義為pO2/FiO2比值＜150，且需要插管和機械通氣（MV）的階段。入院時膿毒癥定義為任何SOFA評分≥2分。

結(jié)果

研究期間，共計178名患者入選。其人口學基線特征在補充表1和2中。入院時診斷為膿毒癥的患者有較高的HBP水平（圖1A）。HBP與器官功能障礙有關(guān)，其與PO2/FiO2比值呈負相關(guān)（圖1B），與血肌酐呈正相關(guān)（圖1C），與血漿乳酸呈正相關(guān)（圖1D）。

與未發(fā)生SRF的患者相比，發(fā)生SRF的患者入院時的HBP和IL-6水平更高（圖2A和2B）。單因素分析顯示8個變量與SRF的發(fā)生有關(guān)：男性、CCI>2、SOFA評分>3、PSI>87、實體惡性腫瘤史、入院時中性粒細胞絕對值>4300/mm3、IL-6>30pg/mL、HBP>18 ng/mL（補充表1和表2、表1）。經(jīng)逐步Logistic回歸分析，與SRF發(fā)生相關(guān)的變量僅SOFA評分>3分，PSI>87，IL-6>30pg/mL，HBP>18 ng/mL（表1）。多因素Logistic回歸分析的結(jié)果顯示，IL-6和HBP的升高是SRF發(fā)生的獨立預測因子。事實上，當IL-6單獨升高時，發(fā)生SRF的概率為33.3%，而當IL-6和HBP同時升高時，這一概率顯著增加（圖2C）。Logistic回歸分析顯示入院時HBP＞18 ng/mL、IL-6＞30pg/mL是發(fā)生SRF的獨立危險因素。兩者聯(lián)合預測SRF的敏感性、特異性、陽性預測值和陰性預測值分別為59.1%、96.3%、83.9%和87.8%。

28天死亡患者入院時HBP和IL-6水平高于28天存活的患者（圖3A和3B）。單因素分析顯示：CCI>2、SOFA評分>3、PSI>87、COPD病史、入院時淋巴細胞絕對計數(shù)<915/mm3、IL-6>30pg/mL、HBP>35 ng/mL等7個因素與28d死亡率相關(guān)（補充表3、表4和表2）。經(jīng)Cox逐步回歸分析發(fā)現(xiàn)，與28天死亡率相關(guān)的變量僅有COPD病史、入院時淋巴細胞絕對計數(shù)<915/mm3、IL-6>30pg/mL和HBP>35 ng/mL（表2）。隨著SRF的發(fā)展，多變量Cox回歸分析結(jié)果顯示，IL-6和HBP的升高均為不良結(jié)局的獨立預測因子。這使得我們假設(shè)兩者提供了不同的信息，應(yīng)該整合到一個預測模型中。數(shù)據(jù)顯示，IL-6和HBP濃度均升高的患者距死亡時間則更短（圖3C）。Cox回歸分析顯示入院時HBP＞35 ng/mL和IL-6＞30pg/mL是28天死亡率的獨立危險因素。兩者聯(lián)合預測28天死亡率的敏感度、特異性、陽性預測值和陰性預測值分別為69.2%、92.7%、42.9%和97.5%。

討論

本研究表明，HBP和IL-6聯(lián)合檢測可以預測新冠肺炎患者的結(jié)局。這兩個生物標志物對新冠肺炎患者SRF的發(fā)生以及28天死亡率具有預測價值。當兩者聯(lián)合使用時，由于特異性和陰性預測值均在90%以上，因此兩者具有很好的排除價值。兩者聯(lián)合使用的預后表現(xiàn)顯著高于單獨使用，提示HBP和IL-6直接參與了重癥新冠肺炎的發(fā)病過程。

我們的研究結(jié)果為新冠肺炎患者提供了一個新的預測評分，即結(jié)合入院時IL-6和HBP的水平。使用生物標志物的不同cut-off值，該評分可以預測發(fā)生SRF的可能性和28天預后。有必要進一步研究HBP在重癥新冠肺炎發(fā)病機制中的特殊作用。