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背景

     鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌同源體（BRAF）基因是RAF 家族的一個重要成員，其編碼的蛋白由783 個氨基酸組成，由于第15 外顯子的單個堿基發(fā)生胸腺嘧啶（T）和腺嘌呤（A）的錯義突變，導(dǎo)致翻譯蛋白600 位密碼子的纈氨酸被谷氨酸取代，產(chǎn)生蛋白序列改變。BRAF 基因V600E 突變對多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后產(chǎn)生重要影響，如結(jié)腸癌、甲狀腺乳頭狀癌、漿液性卵巢癌、惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌等。隨著對BRAF 基因V600E 突變研究的深入，可為研究腫瘤發(fā)生的復(fù)雜機制提供幫助，為腫瘤的診斷、治療和預(yù)后提供新的生物標(biāo)志物和靶向藥物[1]。

BRAF V600E在惡性腫瘤中的研究進展

01

結(jié)直腸癌

      結(jié)直腸癌是第三大常見癌癥。RAS-RAF-MEKERK（MAPK）通路的本構(gòu)性激活在結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。BRAF是MAPK信號通路上的激酶，在結(jié)直腸癌發(fā)展中起重要作用。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，約8% ~10%的結(jié)直腸癌病例中存在BRAF V600E 突變，并預(yù)示較低的中位生存率，對結(jié)直腸癌的預(yù)后有預(yù)測價值[2]。

02

甲狀腺癌

      甲狀腺癌是常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤疾病，主要組織學(xué)類型是乳頭狀癌，約占甲狀腺癌的80%，臨床特點是惡變程度較低、預(yù)后較好。甲狀腺癌的發(fā)生與多種類型的基因突變有關(guān)，其中以BRAF V600E基因突變發(fā)生率最高[3]。大樣本Meta分析顯示甲狀腺乳頭狀癌患者BRAF V600E基因突變率為25%~83%[4]。研究表明，威羅菲尼對25% ~50% 對放射性碘產(chǎn)生耐藥的甲狀腺乳頭狀癌患者有效[1]。此外，BRAF 基因V600E 基因突變在乳頭狀甲狀腺癌的診斷中具有重要價值。雖然BRAF 基因V600E 突變與組織學(xué)診斷有關(guān)，但與其他臨床病理特征無關(guān)。另外，研究發(fā)現(xiàn)：BRAF 基因V600E 突變甲狀腺乳頭狀癌患者具有更高的復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險，預(yù)后更差[5]。

03

膠質(zhì)瘤

       在膠質(zhì)瘤中，BRAF V600E 突變主要發(fā)生在一組異檸檬酸脫氫酶（IDH）野生型的膠質(zhì)瘤，包括毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤（PA）（12. 5％）、節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤和間變型節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤（GG）（50％）、多形性黃色星形細(xì)胞瘤（PXA）（約55％）、上皮樣膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（eGBM）（58％）等[6, 7]。BRAF V600E 突變在WHO I ~ IV 級的多種膠質(zhì)瘤中均可出現(xiàn)，因此在鑒別診斷中的意義有限，但在一些特定情況下卻對病理診斷很有幫助。例如：在低級別的彌漫性膠質(zhì)瘤（WHOⅡ級）累及大腦皮質(zhì)時，需要和節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤（WHOⅠ級）進行鑒別，如果存在BRAF 的突變，則支持后者；PXA（WHOⅡ ~ Ⅲ）或上皮樣膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和巨細(xì)胞膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（WHO Ⅳ級）都可以出現(xiàn)胞質(zhì)豐富的上皮樣細(xì)胞，但巨細(xì)胞膠質(zhì)母細(xì)胞瘤通常不具有BRAF 的突變[8]。檢測BRAF V600E 突變在預(yù)后方面的價值主要體現(xiàn)在兒童膠質(zhì)瘤中，目前研究者認(rèn)為BRAFV600E 突變是一種預(yù)后相對較差的標(biāo)志物，比如發(fā)生于腦干BRAF V600E 突變的GG（WHOⅠ級）復(fù)發(fā)率要高于野生型；兒童間腦BRAF V600E 突變的低級別膠質(zhì)瘤更具侵襲性，尤其是13 歲以下的兒童[9]。對于存在BRAF V600E 突變的膠質(zhì)瘤進行靶向治療是目前研究的方向。Kaley 等[10]的研究表明BRAF 抑制劑維羅非尼（Vemurafenib ）對BRAF V600E 突變的膠質(zhì)瘤患者具有較持久的抗腫瘤活性，但在不同的組織學(xué)類型中治療效果不同，其中以PXA 患者治療效果最好。此外，也有單獨應(yīng)用BRAF 抑制劑達帕菲尼（Dabrafenib ）成功治療BRAF V600E突變膠質(zhì)瘤以及復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤的個案報道[11]。

IHC技術(shù)在BRAF V600E檢測中應(yīng)用

     目前，BRAF V600E 突變檢測平臺臨床上普遍采用的是直接測序法和Real-time PCR法，這兩種方法檢測準(zhǔn)確性較高，但操作比較復(fù)雜，檢測周期較長。目前，國內(nèi)已有醫(yī)院采用全自動免疫組化方法結(jié)合BRAF V600E突變特異性抗體檢測了779例腫瘤樣本，包括611例結(jié)直腸癌，127例甲狀腺乳頭狀癌和41例惡性黑色素瘤。在779例樣本中，150例BRAF（V600E）IHC結(jié)果陽性，其中38例（611，6%）結(jié)直腸癌，102例（127，80%）甲狀腺乳頭狀癌和10例（41，24%）惡性黑色素瘤。與Sanger測序和實時熒光PCR方法比較，BRAF V600E IHC的特異性為99%，敏感性為100%。該項研究的重要意義在于，將全自動IHC 檢測BRAF V600E作為一個簡單、經(jīng)濟、快速實用的篩選方法，對于推廣作為常規(guī)病理檢測項目的應(yīng)用提供了詳實的臨床試驗依據(jù)，具有很強的臨床實際應(yīng)用價值[12]。

基因科技相關(guān)抗體